以糖尿病酮症就诊的线粒体糖尿病1例并文献复习_马国翠.pdf
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1、安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul,27(7)以糖尿病酮症就诊的线粒体糖尿病1例并文献复习马国翠1,2,王珍珍1,戴武2,曹永红2作者单位:1蚌埠医学院研究生院,安徽 蚌埠233030;2合肥市第二人民医院内分泌科,安徽 合肥230011通信作者:曹永红,女,副主任医师,硕士生导师,研究方向糖尿病及其慢性并发症,Email:基金项目:合肥市卫生健康应用医学研究项目(合卫科教 2019 172号)摘要:报道1例入院时有糖尿病酮症,伴听力下降,体形瘦小的青年女性,有明显母系遗传家族史,病人病情重于其母亲。病人及母亲基因
2、血液样本线粒体基因检测发现NC_012920.1:m.A3243G突变,确诊线粒体糖尿病;其异质性变异频率分别为34.7%和0.74%,异质性变异频率与发病严重程度相关。关键词:线粒体疾病;糖尿病酮症酸中毒;线粒体糖尿病;基因检测;异质性Mitochondrial diabetes mellitus treated with diabetic ketosis:case report and literature reviewMA Guocui1,2,WANG Zhenzhen1,DAI Wu2,CAO Yonghong2Author Affiliations:1Graduate School
3、of Bengbu Medical College,Bengbu,Anhui 233030,China;2Endocrine Department,The Second Peoples Hospital of Hefei,Hefei,Anhui 230011,ChinaAbstract:It was reported that one young woman with diabetes ketosis,hearing loss and small body size,had an obvious maternal genetic family history.The patients cond
4、ition was more serious than that of her mother.NC_012920.1:m.A3243G mutation was found in mitochondrial gene detection of patient and mothers blood samples,which was confirmed mitochondrial diabetes.The frequency of heterogeneity variation was 34.7%and 0.74%respectively,it suggests that the frequenc
5、y of heterogeneity variation is related to the severity of the disease.Key words:Mitochondrial diseases;Diabetic ketoacidosis;Mitochondrial diabetes mellitus(MDM);Genetic testing;Heteroplasmy线粒体糖尿病(mitochondrial diabetes mellitus,MDM)属于特殊类型糖尿病,是一类临床上相对少见的单基因糖尿病,发生糖尿病酮症较少见。本研究报道1例2020年5月入院时有糖尿病酮症、最后确
6、诊线粒体糖尿病,分析其临床特征及诊治过程,并进行相关文献复习,以期有助于临床医师对该病的诊断和治疗。1病例资料先证者,女,31岁,2020年5月2日因“多尿、多饮、体质量下降1年余”入院。现病史:病人2018年底出现多尿、多饮、体质量减轻,查随机血糖 20 mmol/L,就诊社区医院予二甲双胍早餐前口服0.75 g降糖治疗,自测血糖一直控制不佳,空腹血糖 18 mmol/L左右,为进一步调整血糖入住合肥市第二人民医院。病程中,有乏力、听力下降,无视物模糊、手足麻木发凉,近1年体质量下降3 kg。家族史:母亲确诊糖尿病、50岁左右发病,伴听力下降,现使用口服药控制血糖,具体不详;弟弟患糖尿病、2
7、0岁左右发病、听力明显下降,现胰岛素降糖;1姨娘及其子女患糖尿病,其儿子车祸死亡,姨娘为口服药降糖,具体不详;其子女降糖方案不详。查体:体温36,脉搏78次/分,呼吸18次/分,血压110/72 mmHg,身高1.48 m,体质量42 kg,身体质量指数19.18 kg/m2。神志清楚,查体合作,发育正常,无脱水貌,无多毛及黑棘皮症,无皮下脂肪萎缩。头颈、甲状腺、心肺腹、四肢及脊柱查体()。双耳听力下降。四肢触觉、痛温觉、压力觉及震动觉均未见异常。辅助检查如下。生化:葡萄糖30.56 mmol/L,钾3.91 mmol/L,钠 137 mmol/L,氯 101 mmol/L,二氧化碳22.0
8、mmol/L,计算血浆有效渗透压312.38 mOSM/L;尿常规:葡萄糖3+,潜血3+(月经期),酮体2+;血临床医学引用本文:马国翠,王珍珍,戴武,等.以糖尿病酮症就诊的线粒体糖尿病1例并文献复习 J.安徽医药,2023,27(7):1377-1380.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2023.07.023.1377安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul,27(7)气:pH 7.383,碳酸氢根离子20 mmol/L,二氧化碳总量(TCO2)21 mmol/L;胰岛自身抗体(胰岛细胞抗体、
9、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、锌转铁蛋白 8抗体)均阴性;乳酸 2.6 mmol/L(参考值0.12.7 mmol/L);糖化血红蛋白14.5%;尿白蛋白肌酐比值(MA/CR)33.1 mg/g(参考范围030 mg/g);血脂:三酰甘油1.09 mmol/L,总胆固醇3.47 mmol/L,高密度脂蛋白0.88 mmol/L,低密度脂蛋白2.33 mmol/L。病人酮症纠正后完善胰岛功能检查,结果如表1;双耳乳突CT未见明显异常;双耳纯音听域+声阻抗提示:双侧感应神经性耳聋;血管彩超:双侧颈动脉硬化伴右侧斑块形成;诱发电位:交感神经皮肤反应潜伏期延长;眼底检查提示近视眼底病
10、变。考虑先证者起病年轻,体形消瘦,胰岛功能较差,存在典型的母系遗传,伴有听力减退,故予完善基因检测,结果如下:分析了临床全外显子及毗邻剪接区域,并且重点分析了听力异常、感应神经性耳聋、C-肽水平降低、酮尿等相关表型和遗传病的已知致病基因,未检出与受检者临床表型相关或部分相关的核基因组变异。基因组检测结果发现致病变异线粒体的A3243G位点突变,先证者及其母亲的异质性变异频率分别为34.7%和0.74%。线粒体基 因 组 检 测 结 果(图 13),基 因 组 变 异 NC_012920.1:m.A3243G,受检者血液的线粒体中异质性变异频率为34.7%,受检者母亲血液的线粒体中异质性变异频率
11、为0.74%。病人和母亲对研究方案已签署知情同意书。2结果结合病人临床症状及基因检测结果,最终诊断:线粒体糖尿病、糖尿病酮症。治疗方案:晚十点皮下注射甘精胰岛素20 U联合谷赖胰岛素早16 U中8 U晚8 U餐前皮下注射,控制血糖。随访:先证者出院后半年随访,现降糖方案为甘精胰岛素14 U,谷赖胰岛素早10 U中6 U晚6 U,监测空腹血糖57 mmol/L,餐后血糖813 mmol/L,无听力进一步下降。3讨论该先证者及母亲确诊线粒体突变糖尿病。目前已报道有20余种线粒体基因突变与糖尿病的发病相关,如包括m.C12258A、m.T14709C1等,本例病人及母亲突变位点A3243G是国际上公
12、认最常见的突变点。据国内文献MDM病人在有母系糖尿病家族史中占比 5.28%,在随机选择的 2型糖尿病病人中占比0.64%2。MDM常见临床特征有母系遗传、发病年龄早、胰岛细胞功能逐渐减退、体形消瘦及该病具有很强的异质性,可表现为神经性耳聋、血乳酸水平增高等3。其原因如下:线粒体DNA主要来自卵母细胞,故MDM以母系遗传为主,也可经父亲遗传4。线粒体 DNA缺少组蛋白保护及精确自我损伤修复机制,易突变,在糖尿病病人中mtDNA突变率约为1.5%。线粒体基因突变会加重胰岛细胞凋亡,减退胰岛功能5。线粒体是体内能量代谢的来源。其基因突变会致呼吸链缺陷、氧化磷酸化及ATP产生受影响,表现为累及能量需
13、求较高的组织器官,如肌肉、内分泌腺等6。葡萄糖有氧氧化不足,无氧氧化增强,会导致乳酸合成增多,出现血乳酸水平增高。该病例特点:青年女性,入院时有糖尿病酮症,体形瘦小,伴听力下降;母系有糖尿病家族史,母亲及弟弟听力下降;胰岛功能示胰岛素分泌高峰延迟、严重分泌不足;胰岛自身抗体阴性;有糖尿病并发症。病人及母亲基因检测为A3243G,符合MDM临床特征,确诊线粒体糖尿病。病人家系图示:病人母亲及姨娘有糖尿病,其子代均患糖尿病,符合MDM的母系遗传,即一般是女方的子女肯定发病。表1线粒体突变糖尿病先证者馒头餐试验+C-P释放试验结果项目血糖/(mmol/L)CP/(g/L)0 min5.520.273
14、0 min12.080.8960 min18.511.42120 min16.581.76180 min14.351.44图1线粒体突变糖尿病先证者基因变异频率结果图2线粒体突变糖尿病先证者的母亲基因变异频率结果图3线粒体突变糖尿病先证者及其母亲基因检测异质性变异结果1378安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul,27(7)此病人确诊 MDM,子代患病风险较正常人明显增加,应关注子代血糖、及早干预。该病人此次以糖尿病酮症就诊入院,究其原因在以下几个方面:病人起病时未能完整收集病史(尤其是体形消瘦的年轻病人,应注意详细询
15、问家族史、有无伴随症状如听力下降等);病人消瘦的青年起病,但首次就诊时未能完善胰岛功能检测,未及时启用胰岛素治疗;临床医师尤其是非内分泌专业医师对特殊类型糖尿病的认知不够;该病人入院后检查胰岛功能差,口服二甲双胍疗效不佳,最终出现此次就诊的急性并发症糖尿病酮症。故明确糖尿病分型,对病人的治疗及预后至关重要。先证者较母亲而言,发病年龄早且病情重,基因检测同为 A3243G,原因可能与突变位点的异质性有关,两者的异质性变异频率分别为 34.7%和0.74%。与芬兰的一项大规模研究 A3243G水平可能随后代逐渐增加一致7。异质性是指线粒体基因发生突变后,突变型 mtDNA 和野生型 mtDNA 混
16、合在群体细胞中的情况8。人群中较低水平的mtDNA异质性是普遍存在的。但不同程度的异质性及不同位置的基因突变会出现不同的临床表型,其中mtDNA突变异质性对表型的影响在当A3243G更为显著9。在一般人群中,m.A3243G的发生率最高报道为0.06%10。有些家系中,当A3243G突变异质性在 10%30%时,同样的突变会导致母系遗传的糖尿病和耳聋11。随着A3243G突变异质性增加,可表现为致命的儿童利氏综合征、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、糖尿病、耳聋及导致围产期死亡12。有研究表明A3243G异质性水平与年龄呈负相关,利用血液异质性水平的年龄校正公式13,年龄校正后血液水平=(血液
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