纳米材料用于铁死亡联合治疗的研究进展.pdf
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1、化工进展Chemical Industry and Engineering Progress2023 年第 42 卷第 7 期纳米材料用于铁死亡联合治疗的研究进展徐沛瑶1,2,陈标奇1,2,KANKALA Ranjith Kumar1,2,王士斌1,2,陈爱政1,2(1 华侨大学生物材料与组织工程研究所,福建 厦门 361021;2 福建省生物化工技术重点实验室,福建 厦门 361021)摘要:铁死亡作为一种新发现的调节性细胞死亡形式已成为新型的肿瘤治疗策略,然而复杂的肿瘤微环境及肿瘤部位特殊的病理微环境严重限制了铁死亡的治疗效果。将铁死亡与传统的抗肿瘤治疗方式结合,能提高治疗效率并减少毒副作
2、用。为实现药物在肿瘤部位富集效果并发挥协同治疗效果,基于纳米材料的药物递送体系在抗肿瘤领域显示出广阔的临床应用前景和发展价值。本文首先介绍了不同种类纳米材料(铁基纳米材料及非铁基纳米材料)用于铁死亡协同肿瘤治疗的相关进展,归纳了铁死亡与多种治疗方法(包括化学治疗、光热治疗、光/声动力治疗、其他治疗方式等)协同治疗的相关研究;最后阐明了铁死亡协同肿瘤治疗的挑战,并指出确认铁死亡的具体抗癌机制、开发多功能纳米材料并探索高效协同治疗手段将是未来的研究方向。关键词:纳米材料;药物;铁死亡;自由基;抗肿瘤中图分类号:R94 文献标志码:A 文章编号:1000-6613(2023)07-3684-11Re
3、search progress of nanomaterials for synergistic ferroptosis anticancer therapyXU Peiyao1,2,CHEN Biaoqi1,2,KANKALA Ranjith Kumar1,2,WANG Shibin1,2,CHEN Aizheng1,2(1 Institute of Biomaterials and Tissue Engineering,Huaqiao University,Xiamen 361021,Fujian,China;2 Fujian Provincial Key Laboratory of Bi
4、ochemical Technology,Xiamen 361021,Fujian,China)Abstract:Ferroptosis,a programmed cell death modality,has been recognized as one of the exceptional cancer therapeutic strategies.However,the complexity of anatomical and physiological features of tumor microenvironment may weaken the ferroptosis effec
5、ts for cancer treatment.Fortunately,the combination of ferroptosis with traditional therapeutics provides an easy way of improving the therapeutic efficiency and reducing toxic side effects due to lesser dosages of multiple drugs.Nanomaterials-based drug delivery systems have served as potential ant
6、icancer drug agents in clinical translation,which can achieve the tumor-targeted delivery of various practical molecules and improve therapeutic efficiency based on synergistic strategies.In this review,we systematically summarized various novel nanoplatforms(iron-based nanomaterials and nor-iron na
7、nomaterials)for ferroptosis-based combination therapeutics towards highly effective cancer therapy.Then,we provided a brief emphasis on the combination of ferroptosis with multiple strategies,including chemotherapy,photothermal therapy,photo/sonodynamic therapy,and other therapeutics.Finally,we pres
8、ented various challenges towards developing ferroptosis-based therapeutic strategies,and we believed that 综述与专论DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2022-1595收稿日期:2022-08-29;修改稿日期:2022-09-08。基金项目:国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点专项(2019YFE0113600);国家自然科学基金(81971734,32071323);华侨大学高层次人才科研启动费项目(21BS113)。第一作者:徐沛瑶(1995),女,博
9、士,讲师,研究方向为纳米医学。E-mail:。通信作者:陈爱政,教授,博士生导师,研究方向为纳米医学。E-mail:。引用本文:徐沛瑶,陈标奇,KANKALA Ranjith Kumar,等.纳米材料用于铁死亡联合治疗的研究进展J.化工进展,2023,42(7):3684-3694.Citation:XU Peiyao,CHEN Biaoqi,KANKALA Ranjith Kumar,et al.Research progress of nanomaterials for synergistic ferroptosis anticancer therapyJ.Chemical Industr
10、y and Engineering Progress,2023,42(7):3684-3694.36842023年7月徐沛瑶等:纳米材料用于铁死亡联合治疗的研究进展the deeper understanding of ferroptosis,the development of multifunctional nanomaterials and the exploration of ferroptosis-based combination therapies would be focus in future.Keywords:nanomaterials;pharmaceuticals;fe
11、rroptosis;radical;anticancer2012年,Stockwell 团队发现小分子药物爱拉斯汀(erastin)可引起一种不同于细胞凋亡、自噬和坏死的细胞程序性死亡方式,并将这种死亡方式定义为铁死亡1。在形态学上,铁死亡展现出与典型的细胞死亡方式完全不同的特征,通常表现为线粒体萎缩、线粒体膜密度增加、线粒体嵴减少或消失2。与细胞凋亡相比,铁死亡可以不受细胞凋亡相关因子的抑制从而可以绕过细胞凋亡的抑制作用3。作为一种由铁依赖性和脂质过氧化驱动的特殊细胞死亡方式,铁死亡在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景4。目前研究认为细胞内脂质过氧化物代谢和铁稳态的破坏是驱动铁死亡的两个主要机制
12、5-6。细胞内铁的积累可导致癌细胞中铁和过氧化氢(H2O2)发生芬顿反应产生活性氧(ROS),并诱导脂质过氧化物产生7。目前普遍认为,铁死亡可以通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)及半胱氨酸-谷氨酸交换转运体的活性诱发8-9。近年来研究人员着重开发了多种小分子铁死亡诱导剂用于实现肿瘤治疗,但是较低的靶向作用以及较差的生物利用度限制了小分子药物的应用10-11。基于纳米材料比表面积大、尺寸小等特点,其在实现药物靶向递送、控制释放及药物协同治疗方面具有天然的优势,在小分子铁死亡诱导剂递送方面也得到了广泛应用。更重要的是,研究发现部分纳米材料不仅能作为药物载体,其材料本身还能够有效诱导细胞铁死
13、亡12。然而,癌细胞内高浓度的谷胱甘肽(GSH)会激活GPX4而明显降低铁死亡的治疗效果,在一定程度上限制了铁死亡的临床应用。此外,研究人员发现将铁死亡与不同癌症治疗方式进行协同治疗,可实现通过多种抗肿瘤途径高效杀伤肿瘤13-14。因此,利用纳米材料作为药物载体协同铁死亡与其他癌症治疗方式,不仅可以实现药物的有效递送,还能增强肿瘤细胞对其他治疗方式的敏感性,或通过多重抗肿瘤途径实现肿瘤协同治疗,已经成为肿瘤治疗领域的热点。本文首先介绍了不同类型纳米材料在铁死亡协同肿瘤治疗中的应用,总结了基于纳米材料实现铁死亡联合多种治疗方法的抗肿瘤研究(如图1),最后对纳米材料实现铁死亡协同治疗的发展前景及未
14、来研究方向进行展望。1 纳米材料在铁死亡联合治疗中的应用纳米材料能够克服难溶性药物的溶解度差、跨膜难度高、生物利用度低等一系列问题,在肿瘤治疗方面具有明显优势。更重要的是,在一定粒径范围的纳米颗粒能够凭借其被动靶向作用在肿瘤部位富集,或利用特异性分子对其表面进行功能化修饰以实现更大程度蓄积。基于纳米材料的结构和组成,本文将其分为铁基纳米材料主要包括氧化铁纳米材料、铁合金纳米材料、含铁元素的金属有机框架(MOF)纳米材料、铁基金属多酚配位纳米材料及非铁基纳米材料(主要包括无机纳米材料、聚合物纳米材料、MOF纳米材料)两类,并阐明其在铁死亡联合治疗方面的应用。1.1 铁基纳米材料铁死亡过程与铁元素
15、密切相关,铁基纳米材料在增加细胞内铁的利用率方面具有得天独道的优势。铁基纳米材料利用芬顿反应破坏细胞内的氧化平衡诱发铁死亡。此外,研究人员设计了多种铁基纳米材料不仅可以实现铁死亡,还可实现药物负载或展现出了其他形式的抗肿瘤作用。1.1.1 氧化铁纳米材料氧化铁纳米材料已获得美国食品和药物管理局批准用于临床,也是最为常见的铁死亡诱导剂,超顺磁性氧化铁纳米材料还可以作为核磁共振成像剂实现肿瘤诊断,可有效实现诊疗一体化15。例如,图1纳米材料用于铁死亡联合治疗肿瘤协同治疗研究的概述图 化工进展,2023,42(7)Xu等16合成了锰掺杂四氧化三铁多孔纳米颗粒用于递送化学治疗药物阿霉素,在肿瘤酸性环境
16、下,该纳米系统可以通过催化H2O2产生细胞毒性的羟基自由基,实现铁死亡协同化学治疗。研究人员也构建了多种纳米载体对氧化铁实现修饰、包覆及复合,以提高氧化铁纳米材料在肿瘤部位的富集,并同时实现铁死亡联合治疗。例如,Cun等17利用铁基MOF对四氧化三铁纳米颗粒进行修饰,并利用其孔隙实现光热治疗剂IR780的负载以实现铁死亡联合光热治疗。Zhang等18则合成了具有花生结构的四氧化三铁/氧化钆纳米颗粒并实现铂()前药的有效递送,该复合结构能够将氧气递送至肿瘤细胞并促进铁死亡,同时联合化学治疗对前列腺癌细胞的增殖实现有效抑制。此外,通过利用天然或合成聚合物材料对氧化铁纳米材料进行修饰或包裹,在铁死亡
17、联合治疗方面应用最为普遍。例如,Liang等19构建了卟啉接枝的脂质体用于包裹超小四氧化三铁纳米颗粒,该复合纳米颗粒可实现卟啉的高效负载,并在激光照射下展现了优异的光动力协同铁死亡抗肿瘤效果。Zhang等20设计了一种基于叶酸修饰的氧化铁纳米颗 粒 共 载 顺 铂 和 GPX4 靶 向 小 干 扰 核 糖 核 酸(RNA)(si-GPX4)的复合纳米颗粒(图2),氧化铁纳米颗粒在胞内降解后显著增加了铁水平并促使图2叶酸修饰的氧化铁纳米颗粒共载顺铂和si-GPX4复合纳米颗粒用于铁死亡联合治疗脑胶质瘤的作用机制20 36862023年7月徐沛瑶等:纳米材料用于铁死亡联合治疗的研究进展芬顿反应发生
18、而诱导铁死亡,顺铂通过破坏细胞核和线粒体脱氧核糖核酸(DNA)诱导细胞凋亡,共同释放的si-GPX4通过抑制GPX4表达提高治疗效果,对脑胶质瘤展现出了优异的抑制效果。体内来源的细胞膜在药物递送方面展现了优异的应用前景。例如,Liu等21构建了巯基修饰的四氧化三铁纳米颗粒与程序性死亡受体-1(PD-L1)特异的小干扰RNA(siPD-L1)偶联,并利用小胶质细胞的细胞膜在其表面包被用于实现脑肿瘤靶向。该靶向纳米颗粒可在肿瘤部位有效释放siPD-L1从而显著降低PD-L1的蛋白表达,还能够有效诱导肿瘤细胞的铁死亡并促进树突状细胞的成熟,对胶质母耐药细胞瘤展现了优异的协同抗肿瘤效果。表1中列举了基
19、于氧化铁纳米材料用于实现铁死亡联合治疗的相关应用。1.1.2 铁合金纳米材料除氧化铁颗粒外,研究人员通过设计合成了铁合金纳米颗粒用于实现协同治疗。Zhang等31利用pH响应及具有靶向性的脂质体包裹合成的FePt纳米颗粒及葡萄糖氧化酶以实现铁死亡联合饥饿治疗。Yang等32则合成了超小FePtMn纳米晶体并在其表面修饰叶酸及光敏剂二氢卟吩e6(Ce6),当纳米晶体通过叶酸靶向递送到肿瘤微酸环境后,能有效释放亚铁离子并通过芬顿反应催化H2O2转化为氧气和单线态氧。重要的是,所产生的氧气能逆转肿瘤乏氧微环境并提升 Ce6 的光动力效果。此外,FePtMn纳米晶体具有较强的光热转化效率,展现了优异的
20、铁死亡/光动力学/光热联合治疗效果。1.1.3 含铁元素的MOFMOF是一类由金属及有机连接体通过配位键相连的新型多孔材料,具有尺寸可控、比表面积大、孔隙率高等优点33。含铁元素的MOF不仅能够在肿瘤部位释放亚铁/铁离子诱导铁死亡,其孔径结构还可有效对不同种类的药物实现负载,在铁死亡协同治疗领域具有独特的优势34。Xu等35通过一锅法构建了负载阿霉素的含铁非晶态MOF,并在其表面修饰透明质酸实现靶向作用。该纳米颗粒展现了优异的光热升温效果,靶向肿瘤后在肿瘤微环境下响应性释放药物,其中阿霉素发挥化学治疗作用诱导细胞凋亡,并通过提高细胞内H2O2水平而促进铁死亡的效果,实现了肿瘤的光热-化学治疗-
21、铁死亡协同高效治疗。除实现单一药物递送外,Yang等36构建了铁与二硫化物修饰的有机配体组成的MOF用于实现葡萄糖氧化酶及阿霉素的协同递送,并利用癌细胞对其表面进行靶向修饰获得靶向纳米颗粒。结果显示,该纳米颗粒展现出优异的肿瘤靶向能力,负载的葡萄糖氧化酶通过催化肿瘤细胞内的葡萄糖以提高H2O2水平并放大芬顿反应,导致过量的ROS生成并抑制糖酵解过程。更重要的是,铁死亡与阿霉素联合作用有效诱导免疫原性细胞死亡并释放抗原以启动抗表1基于氧化铁纳米材料用于实现铁死亡协同肿瘤治疗的应用实例纳米载体名称锰掺杂四氧化三铁纳米颗粒负载阿霉素聚多巴胺-四氧化三铁纳米颗粒负载10-羟基喜树碱四氧化三铁/氧化钆纳
22、米颗粒负载顺铂聚多肽包裹的四氧化三铁纳米颗粒及顺铂铁基MOF修饰的四氧化三铁纳米颗粒负载IR780多孔聚多巴胺负载超顺磁性氧化铁纳米颗粒及索拉非尼硒化铋纳米片负载四氧化三铁纳米颗粒及金纳米颗粒卟啉接枝脂质体包裹四氧化三铁纳米颗粒聚乳酸-羟基乙酸包裹四氧化三铁纳米颗粒及Ce6细胞膜包裹四氧化三铁纳米颗粒及Ce6细胞膜包裹四氧化三铁纳米颗粒及siPD-L1红细胞膜包裹的四氧化三铁纳米颗粒及柳氮磺胺吡啶铁离子多酚网络包覆的四氧化三铁纳米颗粒负载葡萄糖氧化酶及阿霉素前药明胶包裹四氧化三铁纳米颗粒及阿霉素协同药物阿霉素10-羟基喜树碱顺铂顺铂IR780索拉非尼金纳米颗粒卟啉Ce6Ce6siPD-L1柳氮
23、磺胺吡啶葡萄糖氧化酶、阿霉素前药阿霉素肿瘤细胞类型肝癌细胞HepG2食管癌细胞EC1及EC109前列腺癌细胞PC-3脑胶质瘤细胞U87 MG乳腺癌细胞4T1结肠癌细胞HCT116乳腺癌细胞4T1结肠癌细胞HT-29乳腺癌细胞4T1神经胶质瘤细胞C6耐替莫唑胺小胶质瘤细胞GL261/TR乳腺癌细胞4T1耐阿霉素乳腺癌细胞MCF-7/Adr肝癌细胞LM3联合治疗方式化学治疗化学治疗化学治疗化学治疗光热治疗光热治疗光热治疗光动力治疗光动力治疗声动力治疗免疫治疗免疫治疗化学治疗、饥饿治疗化学治疗、微波热疗参考文献1622182317242519262721282930 化工进展,2023,42(7)肿
24、瘤免疫循环,葡萄糖代谢的抑制显著改善肿瘤免疫抑制微环境并促进了抗肿瘤的免疫循环过程,最终展现了优异的肿瘤抑制效果。1.1.4 铁基金属多酚配位纳米材料由于铁离子特殊的性质,可与多酚或多酚衍生物鳌合后获得自组装纳米颗粒。Mu等37利用铁离子与表没食子儿茶素没食子酸酯自组装形成纳米颗粒并递送药物阿霉素,被细胞摄取实现了阿霉素和铁离子的有效释放,这一化学治疗联合铁死亡治疗方式对肿瘤展现了优异的抑制作用。Liu等38则利用铁离子和单宁酸的螯合作用,在已制备好的索拉非尼纳米颗粒表面修饰获得pH响应性的自沉积网络,并用于负载光动力治疗剂亚甲蓝。在肿瘤微环境下,螯合作用被破坏进而促进亚甲蓝释放以实现光动力治
25、疗,同时触发索拉非尼释放以启动铁死亡过程。过量的单宁酸将铁离子转化为亚铁离子,造成了细胞中亚铁离子的持续释放并进一步提高了铁死亡对癌细胞的杀伤效率。1.2 非铁基纳米材料除了直接供应外源铁/亚铁离子以加速芬顿反应的铁基纳米材料外,研究人员还设计了多种利用非铁基纳米材料通过消耗胞内GSH、调节肿瘤细胞中的脂质过氧化或递送铁死亡诱导剂等多种方式实现铁死亡协同治疗。1.2.1 无机纳米材料介孔二氧化硅、二氧化锰、贵金属等无机纳米材料也可用于实现肿瘤的铁死亡联合治疗。介孔二氧化硅是最为常用的纳米药物载体,其不仅自身可以单独实现药物递送,还可作为其他颗粒的壳层以实现进一步载药39。Li等40构建了基于上
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