生物制剂在斑秃治疗中的应用及研究进展_李毓芬.pdf
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1、 基金项目 中国医学科学院医学与健康科技创新工程 2021 年临床与转化医学研究专项(2021-I2M-CT-B-087);南京市国家级临床医学中心培养计划(2019060001)作者单位 中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院病理科,江苏 南京 210042 通信作者 姜祎群,E-mail:yiqunjiang 中图分类号 758 71 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0143 062023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023,Vol.40,No.1Dermatology Bulletin143http:/pfxbxzz paperopen com
2、综述生物制剂在斑秃治疗中的应用及研究进展李毓芬,姜祎群 摘要 斑秃是一种常见的自身免疫性非瘢痕性脱发,伴有自发性缓解、复发或加重的临床病程,这种免疫反应通常被认为是 1 型炎症反应,但目前研究显示 2 型炎症反应及 Th17 轴可能参与其发病。对斑秃发病机制的进一步认识促进了相关治疗的发展,以 JAK 抑制剂为代表的靶向有关通路或分子的生物制剂在中重度斑秃患者中已显示出初步疗效。本文综述了近年来生物制剂在斑秃治疗中的研究进展。关键词 斑秃;生物制剂;单克隆抗体Advance in Biological Agents of Alopecia AreataLI Yufen,JIANG Yiqun(
3、Department of Dermatopathology,Institute(or Hospital)of Dermatology,Chinese Academy ofMedical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China)Corresponding author JIANG Yiqun,E-mail:yiqunjiang Abstract Alopecia areata is a common autoimmune non-scarring alopecia with a clinical course
4、of spontaneous remission,recurrence,or exacerbation.This immunoreaction hasalways been considered as the type 1 inflammatory response,but current studies haveimplied a possible contribution of type 2 and the Th17 axis to the immunopathogenesisof this disease.Further understanding of the pathogenesis
5、 of alopecia areata haspromoted the development of new strategy,and biological agents targeting relatedpathways or molecules represented by JAK inhibitors have shown preliminary effects inpatients with moderate to severe alopecia areata.This article reviews the researchhttp:/pfxbxzz paperopen compro
6、gress of biological agents in the treatment of alopecia areata in recent years.Key words Alopecia areata;Biological agents;Monoclonal antibodies斑秃是一种常见的 T 淋巴细胞介导的毛囊自身免疫性疾病,以炎症性、非瘢痕性脱发为特征,包括头发在内的任何体毛均可受影响。斑秃的病因和发病机制仍不完全清楚,潜在原因包括毛囊免疫豁免机制的破坏、自身免疫介导的毛囊周期改变和炎症通路的上调等1。目前有关斑秃发病最广泛接受的理论为,一些尚未明确的触发事件(包括病毒感染、
7、创伤、精神压力等),作用于有遗传易感性背景的人群,导致干扰素(IFN-)局部激增,上调毛囊上皮中异位 MHCI 类分子的表达,毛囊免疫豁免机制被破坏,激活自身反应性细胞毒性 CD8+NKG2D+T 细胞,最终引起靶向暴露的毛囊自身抗原的免疫应答反应。Th2 型细胞因子 IL-4 和 IL-13、Th17/IL-23 和 PDE4 通路也参与其中。传统的治疗以系统、局部注射及外用糖皮质激素为主,但是斑秃的反复发生及其临床病程的不可预测性,以及长期使用糖皮质激素的不良反应导致治疗方案的选择面临困境。近年来,对斑秃发病机制的进一步认识促进了以 JAK 抑制剂为代表的新型治疗方式的发展。本文综述了近年
8、来生物制剂在斑秃治疗中的研究进展。1JAK 抑制剂Janus 酪氨酸激酶-信号转导及转录激活因子(JAK-STAT)通路是白介素、干扰素和多种生长因子下游信号转导的关键,STAT 被 JAK 磷酸化后,转位至细胞核,诱导特异性基因的转录。JAK 抑制剂目前被批准用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎,以及血液系统疾病,如移植物抗宿主病、骨髓纤维化和真性红细胞增多症2。在斑秃发病机制的模型中,毛囊周围 T 淋巴细胞的浸润是由 IFN-(通过 JAK1/JAK2 信号)和 IL-15(通过 JAK1/JAK3 信号)共同介导的,这些途径为 JAK 抑制剂在斑秃中的应用提
9、供了理论依据3。系统和局部使用 JAK 抑制剂在斑秃小鼠模型中都显示能促进毛发再生4。第一代 JAK 抑制剂主要包括 JAK1/3 抑制剂Tofacitinib(托法替尼或托法替布)、JAK1/2 抑制剂uxolitinib(鲁索替尼)、Baricitinib(巴瑞替尼),其在斑秃患者中的使用报道包括病例报告、开放标签试验、CT 研究等,已经显示出对中重度斑秃患者治疗的良好效果。最近发表的一项关于上述 JAK 抑制剂治疗斑秃疗效证据的荟萃分析显示5,72.4%的患者有治疗反应,其中 45.7%表现良好(头发再生 50%100%),21.4%表现为部分缓解(头发再生 5-50%)。该研究统计,口
10、服 JAK 抑制剂获得治疗反应的概率是外用 JAK 抑制剂的 4 倍。相关分析进一步发现,年龄、性别、疾病严重程度、斑秃持续时间和既往系统治疗失败(包括甲氨蝶呤等)不影响患者对 JAK 抑制剂的治疗反应。患者在停药 2.7个月后复发,表明需要长期维持治疗。近期,Bar-itinib 治疗斑秃的两项 3 期随机、安慰剂对照临床试验已完成6,纳入对象为脱发严重程度工具(Severi-ty of Alopecia Tool,SALT)评分50(即头皮脱发面积50%)的严重斑秃患者,2 组分别招募了 654名、546 名患者,分别接受不同剂量 Baricitinib 或安慰剂治疗。36 周时,BAVE
11、-AA1 组 SALT 评分20患者的比例为 Baricitinib 4 mg 组 38.8%,Baricitinib2 mg 组 22.8%,安慰剂组 6.2%,BAVE-AA2 组使用相应药物剂量患者比例分别为 35.9%,19.4%和3.3%。uxolitinib 的氘修饰化合物 CTP-543 正在进行 3 期临床试验,该药物已完成的 2 期随机、双盲、安慰剂对照试验7 招募了 149 名中重度斑秃患者,结果显示在 24 周后,SALT 评分较基线降低50%的患者比例在每天两次服用 12 mg 组、8 mg组、4 mg 组、安慰剂组分别为 58%、47%、21%和9%,在 8 mg 和
12、 12 mg 组中观察到与安慰剂相比有显著统计学差异。考虑到广泛抑制 JAK 通路可能带来的不良反应,itlecitinib(利特昔替尼)未来或许是更好选择,该类抑制剂对 JAK3 和表达于肝细胞癌激酶家族中的酪氨酸激酶(TEC)具有高度选择性。一项随机、双盲、安慰剂对照的 2b/3 期研究观察了 itlecitinib在 718 名 SALT 评分50 的 12 岁以上斑秃患者中的表现8,结果显示,接受每日一次50 mg 或30 mg-itlecitinib 治疗的患者,在治疗 24 周后,SALT 评分20 的患者比例显著高于安慰剂组。另一项旨在评价 JAK3/TEC 抑制剂 itleci
13、tinib 和 TYK2/JAK1抑制剂 Brepocitinib 疗效和安全性的 2a 期随机、双441皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com盲、安慰剂对照、多中心 ALLEGO 研究最近已完成9,研究对象为 142 名 SALT 评分50 的成人斑秃患者,结果显示在第 24 周时,SALT 评分较基线降低90%的患者比例在 itlecitinib 组、Brepocitinib组和安慰剂组中分别为 25%、34%和 0%,SALT 评分较基线降低30%的患者比例在上述三组分别为50%、64%、2%。除头发外,还观察到睫毛
14、和眉毛再生。与系统治疗相比,局部治疗可能进一步降低不良反应风险,尤其是在儿童患者中。然而,尽管在眉毛和睫毛的再生方面显示出了一些疗效,但 JAK 抑制剂的外用制剂在斑秃患者的头发再生方面还没有显示令人满意的结果。总体来说,与安慰剂对照组相比,外用 Tofacitinib、uxolitinib、Delgocitinib(迪高替尼)软膏在斑秃患者临床试验主要终点时评估的SALT 评分改善程度没有显著差异10-12。有必要进一步在大型临床试验中探讨局部 JAK 抑制剂在斑秃患者中使用的有效性和安全性。与 JAK 抑制剂相关的最常见的副作用是感染风险的增加,其他不良反应包括静脉血栓栓塞事件和实验室检查
15、异常包括肝酶、血脂升高等,总体来说JAK 抑制剂在斑秃患者中的使用被认为是相对安全的13。2Th2 通路抑制剂特应性皮炎(AD)与斑秃的强相关性、斑秃中Th2 相关的基因易感性基础、在斑秃皮损及血清中Th2 细胞因子 IL-4、IL-13 的显著上调以及斑秃和AD 在 IgE 升高、丝聚蛋白突变等方面的表型相似性,均提示在斑秃中使用 Th2 拮抗剂的可能性14。2.1Dupilumab(度普利尤单抗)Dupilumab 是一种双靶点人源化单克隆抗体,通过阻断共享的 IL-4 受体亚基来抑制 IL-4/IL-13信号转导,下调 Th2 型免疫反应。Dupilumab 是首个被批准用于治疗中重度
16、AD 的生物制剂。然而,Dupilumab 与斑秃的关系存在争议。据统计,已有17 例在 AD 患者中使用 Dupilumab 后斑秃改善的报道,其中 14 名患者的毛发完全再生。另一方面,在Dupilumab 治疗期间,有 11 例 AD 患者出现斑秃或斑秃恶化15。Dupilumab 在斑秃中的作用可能与抑制病变中 Th2 通路的激活有关,而其诱发或加重斑秃的可能理论包括阻断 Th2 轴导致的 Th1/Th17 轴偏倚、药物诱导的脱发、IL-4/IL-13 活性降低诱导皮脂腺腺体萎缩并继发脱发等。一项针对 60 名头皮脱发面积30%成人斑秃的随机、双盲、多中心、安慰剂对照 2a 期临床研究
17、结果显示16,每周 Dupi-lumab 300 mg 皮下注射治疗 48 周后,与基线相比,分别有 32.5%、22.5%和 15%的患者 SALT 评分改善30%、50%和75%,而 20 名使用安慰剂的患者 SALT 评分改善不明显。该研究进一步的分析显示,与无反应者相比,有反应者更可能有个人或家族性特应性疾病史和/或高血清总 IgE 水平(200IU/ml)。这些发现表明,Dupilumab 可能对 AD 患者的斑秃有效,且血清 IgE 水平可能预测对这些患者的疗效。最常见的药物不良反应是轻度上呼吸道感染和轻中度结膜炎。不常见的包括轻度注射部位反应、胃肠道症状和尿路感染等。2.2Tra
18、lokinumab(曲罗芦单抗)一种 IgG4 人源化单克隆抗体,可特异性结合IL-13,IL-13 是 Th2 信号通路的重要组成部分。它最初是为治疗哮喘而开发的,但并未显示出其能明显降低哮喘的年发作率,然而,它已被证明在治疗AD 方面有效,特别是在 IL-13 活性较高的的 AD 患者中17。一项用于评估其在斑秃患者中疗效的随机、双 盲、安 慰 剂 对 照 的 试 点 研 究 已 经 完 成(NCT02684097),但结果尚未公布。2.3其他 Th2 通路拮抗剂Park 等人18 使用大型真实世界数据库 Vigi-Base 检索了与 Dupilumab 及其他抑制 Th2 轴的生物制剂(
19、Omalizumab、Mepolizumab、eslizumab、Benrali-zumab)相关的毛发疾病报告,以确定它们与毛发疾病的关联。结果显示,在除了 Dupilumab 以外的其他抑制 Th2 轴的生物制剂中,只有 Omalizumab 与使用后脱发或斑秃相关,而与头发生长无关,可能是由于使用 Omalizumab 后游离 IgE 水平降低而总 IgE 水平升高所致,而先前已有研究表明斑秃患者总 IgE水平较高。此外,除阻断 Th2 轴可能导致 Th1/Th17轴偏倚外,由于肥大细胞对毛发周期调节有一定的影响,Omalizumab 下调肥大细胞活性也可能在其诱导的斑秃中发挥一定的病理
20、生理作用。541皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com3PDE4 抑制剂Apremilast(阿普斯特)是一种口服小分子药物,可通过阻断 PDE4 的作用上调 cAMP,从而降低促炎细胞因子 IFN-等的表达,自 2014 年以来已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗活动性银屑病关节炎和中度至重度斑块型银屑病。在人源化斑秃小鼠模型的初步研究中,Apremilast 可以预防脱发19。Magdaleno-Tapial 等20 报道了 1 例斑秃患者,在接受 Apremilast 治疗 15 周后,出现了明显的头发再生
21、。有研究者回顾了 15 名顽固性斑秃患者对 Apremilast 治疗的反应21,9 例患者头发再生令人满意,而其余 6 例患者头发没有再生,所有患者在停药后 2-4 个月脱发复发。然而,Liu 等22 报道了 9例头皮脱发面积50%的斑秃患者在 3 到 6 个月的Apremilast 治疗中,没有患者出现毛发生长。一项关于 Apremilast 在 30 名头皮脱发面积50%的斑秃患者的随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究结果显示23,与基线相比,Apremilast 治疗组与对照组在第24 周时 SALT 评分的平均改善百分比之间的差异无统计学意义,然而,针对炎症反应较轻的轻度斑秃患者,靶向
22、这一通路仍可能具有价值。主要不良反应包括恶心、腹泻等。未来可能需要更大规模的研究来评估 Apremilast 对中重度斑秃是否具有疗效。4免疫调节剂全基因组关联研究显示24,斑秃患者的细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA4)位点具有很强的遗传易感性。Abatacept(阿巴西普)是一种 CTLA4免疫球蛋白共刺激调节剂,能够与抗原提呈细胞上的 CD80/86 结合,阻断其与 T 细胞上 CD28 的结合,抑制 T 细胞的活化,减少炎症细胞因子如 TNF-、IFN-和 IL-2 的产生,目前被 FDA 批准用于类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎的治疗25。在一项对 15 例中重
23、度斑秃患者进行的开放标签、单臂临床试验中26,经 Abatacept 每日 125 mg皮下注射治疗 24 周后,9 例患者出现不同程度的毛发再生(50%1 例,15-25%4 例,3-10%4 例)。其中有3 名在停用 Abatacept 后,头发生长改善持续了12周。Abatacept 常见不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染和支气管炎。5Th-17/IL-23 通路抑制剂IL-17 拮抗剂,包括 Secukinumab(司库奇尤单抗)等,已被批准用于治疗银屑病。IL-17 参与了大量炎症和自身免疫疾病的发病机制,近年来,尽管一直有 IL-17 水平在斑秃患者的血清和皮损中升高的报道,但 IL
24、-17 水平与疾病严重程度或病程之间没有明确的联系27,28。病例报告在合并斑秃的银屑病患者中使用 IL-17 拮抗剂治疗可能出现斑秃缓解或进展两种不同结局29-31。一项针对 11 名头皮脱发面积 60%的中重度斑秃受试者皮 下 注 射Secukinumab 或安慰剂的随机、双盲前瞻性研究结果显示32,在第24 周时没有患者达到 SALT 评分较基线降低50%的主要终点,其中大多数患者对治疗缺乏反应。另一方面,Th17 细胞的维持和生存依赖于 IL-23,IL-23 可诱导 Th17 细胞增殖产生 IL-17。IL-23抑制剂包括 Guselkumab(古塞库单抗)、Tildrakizum-
25、ab(替拉珠单抗)、Ustekinumab(乌司奴单抗)等,均为人源化高亲和力 IgG1 单克隆抗体,前二者通过结合 IL-23 的 p19 亚单位发挥作用,Ustekinumab 主要靶向 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚基并抑制其功能。一项研究表明33,IL-23 和 IL-23 相关细胞因子在斑秃患者的皮肤活检标本中表达增加,但使用局部注射糖皮质激素治疗斑片型斑秃病变,治疗成功前后 IL-23p19 表达没有差异34。将 IL-12 和 IL-23 受体途径作为斑秃的治疗靶点,也显示出了相互矛盾的结果。一项研究评估了 3 例头皮脱发面积40%的斑秃患者接受90 mgUsteki
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