Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展.pdf
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1、761第 9 期第 53 卷2023-02-23孙轶群,硕士生,Email:。赵军招,主任医师,Email:。收稿日期:作者简介:通信作者:Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展孙轶群,赵军招温州医科大学附属第二医院生殖医学中心,浙江温州325000摘 要 Kisspeptin是一种神经肽类物质,通过与KISS1R(G蛋白偶联受体)结合,刺激促性腺激素释放激素释放,进而调控下丘脑-垂体-性腺轴,在女性生殖过程中发挥重要的作用。除下丘脑之外,卵巢、子宫内膜、滋养层等组织与细胞中也发现kisspeptin及其受体KISS1R的表达,局部表达的kisspeptin/KISS1R参与多种生理活
2、动,对卵细胞成熟、胚胎着床等过程意义重大。本文主要就kisspeptin在生殖相关领域,尤其是排卵及着床过程中的进展进行综述,并简述kisspeptin在预测妊娠结局,以及生殖相关疾病如反复移植失败和复发性流产等的潜在意义,以期为kisspeptin在辅助生殖技术中的应用提供思路。关键词 kisspeptin;卵巢;胚胎着床;辅助生殖中图分类号R715.2 DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2023.09.013Advances in the study of kisspeptin in assisted reproduction SUNYiqun,ZHAOJunzha
3、o.DepartmentofReproductiveCenter,theSecondAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China Abstract:Kisspeptin is a neuropeptide that regulates female reproduction by binding to the G protein-coupled receptor KISS1R and stimulating gonadotropin-releasing hormone release,which in turn
4、 regulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.In addition to the hypothalamus,kisspeptin and its receptor KISS1R are also found to be expressed in the ovary,endometrium,trophectoderm and other tissues and cells.The locally expressed kisspeptin/KISS1R involved in a variety of physiological activ
5、ities is significant for oocyte maturation and embryo implantation.In this paper,we review the progress of kisspeptin in reproduction-related fields,particularly ovulation and implantation,and briefly discuss kisspeptins potential significance in predicting pregnancy outcome and reproduction-related
6、 diseases such as recurrent transfer failure and recurrent miscarriage,in order to provide ideas for kisspeptins application in assisted reproductive technology.Key words:kisspeptin;ovary;embryo implantation;assisted reproduction本文引用:孙轶群,赵军招.Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展J.温州医科大学学报,2023,53(9):761-767.综 述随着
7、女性生育年龄普遍推迟,女性不孕症日益增多,越来越成为重要的社会问题。研究1表明世界上大约15%的人受到不孕不育的影响,辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)的发展为解决这一问题提供了重要途径,也要求我们对生殖过程有更加深入的研究以及更加精细的把控。ART主要包括体外受精(invitrofertilization,IVF)与胚胎移植等过程,卵子的成熟、排卵以及胚胎着床都是其中的重要环节。临床研究表明,kisspeptin作为下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)轴的上游因素,通过调节GnRH分泌促进
8、卵子成熟,诱发排卵2,而局部作用在卵巢的kisspeptin也对卵子的成熟及排出起促进作用3。此外,子宫内膜和胚泡中局部表达的kisspeptin/KISS1R在母胎界面参与多种生理活动,在着床的过程中也发挥着重要作用4。本文对kisspeptin在辅助生殖领域的相关研究进行综述,以探寻其临床应用价值。1 K I S S 1/K I S S 1 R 系统概述Kisspeptin以及它的编码基因KISS1是由LEE等5于1996年在研究黑色素瘤转移的过程中发现并命名。而后LEE等6又在大鼠脑中发现一种G蛋白偶联受体,命名为GPR54。2001年,OHTAKI等7证实了GPR54为kisspept
9、in的受体,此后GPR54又名为KISS1R。此外,多个研究小组在研究不同生理功能时独立发现了KISS1R的存在,使KISS1R还有Vol.53 No.9Sep.2023第53卷第9期2023年9月温 州 医 科 大 学 学 报Journal of Wenzhou Medical University762第 53 卷温 州 医 科 大 学 学 报第 9 期其他不同的名称,包括AXOR12、CPPB1、hOT7T175和HH88-10。2003年,SEMINARA等11发现GPR54突变导致人类和小鼠单纯性促性腺激素功能减退症(idiopathichypogonadotropichypogon
10、adism,IHH),使人们开始认识到kisspeptin/KISS1R系统在HPG轴中起到重要作用,促进生殖领域对kisspeptin开展系列研究。研究12发现KISS1基因位于人染色体1q32上,编码一个无生物学活性且不稳定的145氨基酸前肽,可以裂解成四种活性短肽,以氨基酸数量分为kisspeptin-10、13、14和54,其中kisspeptin-54又可以进一步裂解kisspeptin-10、13、14,这些不同的亚型统称为kisspeptins。短肽kisspeptins均含有一个活性Arg-Phe-NH2序列的C端区域,具有高亲和力,能够结合并完全激活KISS1R,从而进一步发
11、挥生理作用13。2 K i s s p e p t i n 促进卵细胞成熟及诱导排卵2.1 Kisspeptin神经元的中枢调控 Kisspeptin神经元位于下丘脑前腹侧室旁核(anteroventralperiventricularnucleus,AVPV)和弓状核(arcuatenucleus,ARC),后者的kisspeptin神经元除了表达kisspeptin外,还表达神经激肽B(neurokininB,NKB)和强啡肽(dynorphin,Dyn)两种神经肽,也被称作kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(kisspeptin/NKB/Dyn,KNDy)神经元14,它们通过调控促
12、性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone,GnRH)神经元脉冲的频率和幅度调控垂体黄体生成素(luteinizinghormone,LH)和促卵泡生成素(folliclestimulatinghormone,FSH)的分泌,见图1。Kisspeptin神经元增加GnRH脉冲的幅度,优先刺激LH的分泌,KNDy神经元上的Dyn则降低GnRH脉冲的频率,优先刺激FSH的分泌15。此外,AVPV的kisspeptin神经元主要接受雌激素的正反馈,ARC的KNDy神经元则接受雌激素的负反馈16。在卵泡发育的初始阶段,雌激素水平低下,刺激ARC的KNDy神经元,kiss
13、peptin、NKB、Dyn分泌增加,引起低频率的GnRH脉冲,使FSH分泌增加,刺激卵泡的募集和生长。随着卵泡的生长,雌激素的分泌逐渐增加,负反馈作用使KNDy神经元活性下调,GnRH脉冲频率增加,导致LH分泌开始增加,FSH的分泌逐渐减少。到排卵前阶段时,AVPV的kisspeptin神经元接受雌激素的正反馈信号,产生高幅度的GnRH脉冲,在高频率和高幅度的GnRH脉冲下,LH激增,从而引发排卵15。YEO等17利用转基因小鼠进行病毒示踪,发现大脑多个区域显示与KISS1神经元的突触连通性,包括视上核和视交叉中的加压素神经元,室旁核中促甲状腺激素释放的神经元和其他区域的神经元,例如杏仁核、
14、纹状体、大脑皮层的视觉、触觉、嗅觉区等。许多研究18-20也证明kisspeptin在大脑其他区域发挥着重要作用,例如杏仁核内的kisspeptin神经元,也可以调节下丘脑GnRH脉冲发生器频率,在杏仁背内侧核内注射kisspeptin将导致LH分泌增加。kisspeptin在生殖神经内分泌中有复杂的网络与作用机制,其具体通路以及将来的应用有待进一步研究与发掘。2.2 Kisspeptin局部作用于卵巢 JAYASENA等21对53名妇女进行单次皮下注射kisspeptin-54,36h后取卵评估成熟度,发现注射kisspeptin-54能促进卵子成熟,且患者的平均成熟卵数以剂量依赖性方式增加
15、。鉴于kisspeptin-54能够穿过血脑屏障,刺激LH释放到外周循环,但是提高的LH水平也可以诱导卵母细胞成熟,尚不能说明kisspeptin可以直接作用于卵巢诱导卵母细胞成熟。但有研究22-25表明了kisspeptin在大鼠、小鼠、绵羊、猪、犬、牛、人类等哺乳动物卵巢组织中表达,揭示了kisspeptin在卵巢组织中的局部功能。HU等3更是进一步综述了kisspeptin在直接控制卵泡发育,卵母细胞成熟,类固醇生成和排卵中的作用。由此可见,无论是对于HPG轴的中枢调控,还是对于卵巢的局部作用,kisspeptin在哺乳动物卵子成熟及排卵方面都有着积极作用,这也为其在促进排卵方面的应用提
16、供理论基础。2.3 Kisspeptin作为促排卵药物的应用 动物实验和临床研究均证实了外源性kisspeptin可作为触发卵母细胞成熟的新型替代方法,其有效性并不弱于传统的-人绒毛膜促性腺激素(humanchoionicgonadotophin,HCG)和GnRH激动剂,且在卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulation syndrome,OHSS)高风险患者中应用更为安全26。OHSS是诱发排卵过程中较常见的并发症,主要与IVF治疗期间用于诱导卵母细胞成熟的激素有关。ZHAI等27研究发现kisspeptin-10通过激活KISS1R和抑制血管内皮生长因子(vascul
17、ar endothelialgrowthfactor,VEGF)来防止OHSS患者血管通透性增加。ABBARA等28通过对照实验发763第 9 期第 53 卷现对于OHSS高风险女性,kisepteptin-54可以延长LH的作用时间,提高卵母细胞的成熟度的同时并不增加OHSS的发生率,可见kisspeptin作为新型触发卵母细胞成熟的治疗剂,让OHSS高风险女性也能实现胚胎移植。ABBARA等29又进行了一项回顾性队列研究,发现在OHSS高风险女性中,通过kisspeptin诱导GnRH释放来触发卵母细胞成熟,较外源性HCG更有优势。OWENS等30研究也发现,与HCG相比kisspepti
18、n给药后所观察到的血清促性腺激素的分布与自然周期更为相似。综合上述研究,kisspeptin作为一个促进卵母细胞成熟的制剂在临床上应用前景广阔,特别是对于OHSS高风险女性而言,可以显著提高安全性。然而,还需要进一步的实验来确定kisspeptin的临床效用,比较kisspeptin和当前诱导卵母细胞成熟模式的优劣,探寻卵子成熟的最佳触发机制,优化IVF治疗的妊娠结局。3 K i s s p e p t i n 调控胚胎着床在 哺 乳 动 物 着 床 和 胎 盘 发 育 过 程 中,kisspeptin/KISS1R系统在母胎界面表达,通过多种信号通路在子宫和胎盘中参与各种生理活动31-32。
19、母胎界面是母体与胎儿直接交流的界面,主要由胎儿侧的滋养层细胞及母体侧的蜕膜细胞共同构成。胚胎着床在母胎界面发生,当调节胚胎生长分化和调节子宫内膜容受性的分子程序实现同步,胚泡在短暂的植入窗口期内与子宫内膜贴附,随后滋养层细胞侵入内膜,与蜕膜化的子宫内膜共同组成胎盘,维持胚胎进一步发育33。3.1 Kisspeptin在滋养层细胞中的作用3.1.1 黏附作用:早期研究34表明,KISS1和KISS1R在女性胎盘早期表达最高,随后逐步建立了KISS1参与早期滋养层着床的概念。KISS1的表达局限于绒毛滋养细胞,而KISS1R的表达同时存在于绒毛滋养细胞和绒毛外滋养细胞,提示KISS1可能通过自分泌
20、和旁分泌的方式在植入早期发挥作用35。TAYLOR等36发现kisspeptin以剂量和时间依赖性诱导人绒毛外滋养细胞(extravillous trophoblastcells,EVT)对I型胶原蛋白(人胎盘的主要成分)的黏附,这种黏附作用可能通过激活PKC和ERK途径而发生,且抑制PKC和ERK1/2减弱了kisspeptin诱导的EVT黏附性。此外,BABWAH等37发现kisspeptin可增加小鼠胚胎对胶原蛋白I的黏附力,表明kisspeptin信号传导是着床早期胎盘滋养细胞黏附作用的关键调节剂。3.1.2 调控侵袭:滋养细胞的侵袭和癌细胞的侵袭极为相似,包括增加细胞增殖,减少细胞凋
21、亡,增加血液供应以及局部组织的侵袭38。绒毛外滋养细胞过度侵袭会导致胎盘植入,造成不良妊娠结局。因此,精确调控绒毛外滋养层细胞侵袭子宫内膜是成功着床的关键。Kisspeptin已被证明可以抑制癌细胞转移,基于此,FRANCIS等39从人妊娠早期胎盘中分离到滋养细胞,在划痕迁移实验中证明kisspeptin降低了滋养细胞的迁移能力。RT-PCR结果显示kisspeptin处理降低了基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)1、2、3、7、9、ARC:弓状核;AVPV:前腹侧室旁核;KNDy:kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(kisspeptin/NKB/D
22、yn);GnRH:促性腺激素释放激素;LH:黄体生成素;FSH:促卵泡生成素;E2:雌二醇图1 下丘脑中kisspeptin神经元对下丘脑-垂体-性腺轴的调控作用孙轶群,等:Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展低频率GnRH高频率GnRH高幅度GnRHE2FSHLH AVPV核:kisspeptin神经元 ARC核:KNDy神经元GnRH神经元垂体卵巢:卵细胞成熟、排卵下丘脑(+)(-)764第 53 卷温 州 医 科 大 学 学 报第 9 期10、14和VEGF-A的表达,增加了MMPs抑制剂1和3的表达。MMPs主要通过降解细胞外基质中的多种蛋白,进而破坏细胞侵袭的组织学屏障,在
23、细胞侵袭转移中起关键作用40。VEGF-A促进侵袭过程中血管内皮细胞的生成,抑制子宫螺旋动脉的栓塞与重塑41,表明kisspeptin可以通过抑制细胞迁移、降低MMPs和VEGF-A表达来抑制早期妊娠滋养细胞的过度侵袭。3.2 Kisspeptin在子宫内膜细胞中的作用 胚胎植入需要胚胎与子宫内膜之间的精密对话,使子宫内膜免于普通月经周期的脱落,增生并分化为一种特殊的蜕膜组织,该过程称为子宫内膜蜕膜化42。蜕膜化过程中,子宫内膜间质细胞发生蜕膜化反应,增殖并分化为上皮样细胞,从而形成母体蜕膜。蜕膜化后的子宫内膜基质细胞具有调节滋养细胞侵袭,抵抗炎症反应和氧化损伤以及抑制母体局部免疫反应的独特能
24、力,对于妊娠的建立以及维持具有重要作用。3.2.1 促进内膜基质细胞蜕膜化:ZHANG等31采用qPCR动态检测小鼠KISS1/KISS1R水平,发现KISS1和KISS1R的mRNA及蛋白水平在妊娠早期小鼠子宫内膜基质细胞动态增加,并在体内诱导蜕膜化。此外,在体外基质细胞培养模型中,KISS1和KISS1RmRNA的表达也随着基质细胞蜕膜化的进展逐渐升高,使用小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA)使KISS1的表达减弱则显著阻断了基质细胞蜕膜化的过程,证明了KISS1/KISS1R系统参与小鼠早孕期子宫蜕膜的形成。BABA等43将人子宫内膜基质细胞体外原代培养,证
25、明了人基质细胞体外蜕膜过程中kisspeptin的表达增加。肖伊44进一步开展体外人子宫内膜基质细胞蜕膜化实验,发现随着蜕膜化进展,kisspeptin干预组蜕膜化标志物胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulin-likegrowthfactorbindingprotein1,IGFBP-1)及催乳素(prolactin,PRL)表达均升高,而siRNA抑制KISS1表达后蜕膜化标志物下调。以上研究表明kisspeptin在小鼠和人基质细胞表达且对子宫蜕膜化有促进作用。3.2.2 促进内膜腺上皮细胞协调作用:ForkheadboxA2(FOXA2)条件性缺失使小鼠子宫腺上皮细胞缺乏白血病抑制因
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