腺苷受体在情感障碍中的作用机制研究进展_冯丹.pdf
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1、 14宋新明,范向华,张蕾,等 孕前健康风险评估的基础、工具和方法J 中国计划生育学杂志,2006,14(11):655 657 15王才康,胡中锋,刘勇 一般自我效能感量表的信度和效度研究J 应用心理学,2001,7(1):37 40 16檀江燕,李玉红 认知行为干预对阴道分娩产妇产后出血及分娩结局的影响J 安徽医学,2018,39(5):609 612 17do Nascimento CS,Dos Santos NFB,Ferreira CC,et al Strepto-coccus agalactiae in pregnant women in Brazil:prevalence,ser
2、otypes,and antibiotic resistance J Braz J Microbiol,2019,50(4):943 952 18Madhi SA,Izu A,Kwatra G,et al Association of group B Strepto-coccus(GBS)serum serotype-specific anticapsular immunoglobulin Gconcentration and risk reduction for invasive GBS disease in SouthAfrican infants:an observational bir
3、th-cohort,matched case-controlstudyJ Clin Infect Dis,2021,73(5):e1170 e1180 19Li QY,Wang DY,Li HT,et alScreening-based and risk-based strategyfor the prevention of early-onset group B Streptococcus/non-group BStreptococcus sepsis in the neonate:a systematic review and meta-analysis J Pediatr Infect
4、Dis J,2020,39(8):740 748 20李洪英,沈亚娟,余俊峰,等 妊娠期妇女 B 族链球菌感染对母儿预后影响的研究J 中国实用妇科与产科杂志,2017,5(8):850 852 21Furfaro LL,Chang BJ,Payne MS Detection of group B Streptococcusduring antenatal screening in Western Australia:a comparison of cul-ture and molecular methodsJ J Appl Microbiol,2019,127(2):598 604 22吴丽娟
5、,王飞玲,邹建话,等 妊娠晚期 B 族链球菌筛查对妊娠结局的影响 J 中华妇产科杂志,2019,54(3):154 159 收稿日期2021 11 11 本文编辑潘洪平韦颖本文引用格式张婷婷,周丽萍,吴媛媛 孕前风险评估-咨询-干预保健服务模式及认知行为干预对围生期保健的效果探讨J 中国临床新医学,2023,16(2):182 186新进展综述腺苷受体在情感障碍中的作用机制研究进展冯丹,张彪,汤铭志(综述),刘海静(审校)基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:81860878);云南省高校重点实验室建设计划项目(编号:2019YGZ04);云南省高校科技创新团队建设项目(编号:2019YG
6、C04)作者单位:650000昆明,云南中医药大学(冯丹,汤铭志,刘海静);553000贵州,盘州市中医院医务科(张彪)作者简介:冯丹,在读硕士研究生,研究方向:针灸治疗心身疾病。E-mail:1662911080 qq com通信作者:刘海静,医学博士,教授,硕士研究生导师,研究方向:针灸治疗心身疾病。E-mail:619198938 qq com 摘要 情感障碍是一种普遍高发的精神障碍类疾病,其发病机制十分复杂。探明情感障碍的相关发病机制对情感障碍的基础研究及临床治疗具有重要意义。腺苷受体在情感障碍中起着重要作用。该文对腺苷受体在抑郁症、焦虑症等情感障碍中作用机制的研究进展作一综述。关键词
7、 腺苷受体;抑郁症;焦虑症;情感障碍 中图分类号 749 文献标识码 A 文章编号 1674 3806(2023)02 0186 05doi:10 3969/j issn 1674 3806 2023 02 19esearch progress on the mechanisms of adenosine receptor in affective disordersFENG Dan,ZHANG Biao,TANG Ming-zhi,et al Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming 650000,China Abstract Affecti
8、ve disorders are a kind of mental disorders with high prevalence,and very complicated patho-genesis It is of great significance to find out the related pathogenesis of affective disorders for the basic research andclinical treatment of affective disorders Adenosine receptor plays an important role i
9、n affective disorders This paperreviews the research progress on the mechanisms of adenosine receptor in affective disorders including depression andanxiety Key words Adenosine receptor(A);Depression;Anxiety disorder;Affective disorders681Chinese Journal of New Clinical Medicine,February 2023,Volume
10、 16,Number 2情感障碍是一种常见的、以情绪不稳定为主要临床特征的精神疾病综合征,主要包括抑郁症、焦虑症、双相情感障碍及其他精神障碍,具有发病率高、复发率高、病死率高等特点 1,不仅严重影响患者正常社会功能,也给家庭和社会带来沉重的负担。因此,探明情感障碍的发病机制及找到有效的治疗方法具有重要意义。目前,情感障碍的相关发病机制尚需要进一步研究。有研究表明,嘌呤能系统中腺苷及其受体在情感障碍的病理生理过程中扮演着重要角色,尤其在抑郁症及焦虑症的治疗中发挥重要作用 2,这说明腺苷及其受体可作为精神疾病潜在的治疗靶点。本文系统地综述了腺苷受体(adenosine receptor,A)在情感
11、障碍中的作用机制,以期为情感障碍的临床治疗提供理论依据。1A 概述腺苷作为一种内源性神经保护剂,大量存在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中,临床上被广泛用于治疗情感障碍疾病,其作用机制主要取决于A。A 包括 A1、A2A、A2B和 A3四种亚型,属于 G 蛋白偶联受体家族,其中 A1 和 A3 属于 G 蛋白 Gi 家族,A2A 和 A2B 属于 Gs 家族 3。1.1A1 的生物学特性A1 是一种含有 326 个氨基酸的糖蛋白,主要分布于大脑皮层、丘脑、海马、下丘脑、延髓和小脑等结构中 4。A1 通常通过 Gi 起作用,在突触前膜中激活 A1 可与抑制性
12、Gi 蛋白偶联,通过抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)的活性,降低环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophos-phate,cAMP)的含量,进而降低 cAMP 激活的蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)的活性 5。PKA 是 G 蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPC)的主要效应物,可参与调节焦虑、恐惧、学习及记忆等 5-6。此外,A1 还可以激活磷脂酶 C(phospholipase C,PLC)调节细胞膜的磷酸肌醇代谢,增加 1,4,5-三磷酸肌醇的含量,进一步增加 Ca2+的释放,并抑制
13、钙通道,使Ca2+内流减少,抑制谷氨酸的释放,降低神经传导的兴奋性 7。腺苷通过激活 A1 可调节多种酶的活性及抑制神经递质的释放,进而降低神经元的兴奋性,介导情感障碍的发生发展过程。1.2A2A 的生物学特性A2A 由 410 个氨基酸构成,主要分布于富含多巴胺的纹状体等脑区,在大脑皮层、海马中也有表达 4。A2A 可与 Gs 蛋白偶联上调细胞内 cAMP 的表达,进而激活 PKA 通路,同时上调 cAMP 反应元件结合蛋白(cAMP-response elementbinding protein,CEB)的表达 8。研究表明 CEB 的激活可上调皮质神经元中脑源性神经营养因子(brain-
14、derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,进而调控突触可塑性、神经递质传递及星形胶质细胞增生等通路并增加认知与记忆功能 9。A2A 的激活还可以增加细胞内 cAMP 的浓度并抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)磷酸化,进一步抑制脑缺血损伤引起的炎症反应且改善脑缺血引起的短期记忆障碍。腺苷激活 A2A 可增强神经元的传导改善情感障碍引起的功能障碍。1.3其他 A 的生理特性A2B 由332 个氨基酸组成,主要分布于海马的 CA1 与 CA3,也有少数分布于丘脑、侧脑室、纹状体。A2B 激活时,可以通过
15、 Gs 激活 AC 或通过 Gq 激活 PLC。A3 是由 320 340 个氨基酸组成的跨膜糖蛋白,主要分布在海马和小脑。A3 激活时,可以通过Gi 抑制AC 和Gq 激活PLC。在情感障碍的病理生理学中,主要由 A1 和 A2A 起作用 10-11。A1 和 A2A 主要影响情绪的稳定性、认知及记忆功能,而 A2B 和 A3 发挥的作用是有限的,A2B 与 A3 可能在脑缺血中发挥保护作用 12。关于 A2B 与 A3 在情感障碍类疾病中的作用机制还有待进一步研究。2A 在情感障碍中的作用机制2.1A 在抑郁症中的作用机制抑郁症是一种常见的情感障碍类疾病,主要的临床症状有情绪低落、兴趣减低
16、、睡眠及饮食障碍。A 与抑郁症的发生与发展密切相关,咖啡因是一种非选择性的腺苷 A1与A2A受体拮抗剂,基于咖啡因消耗与情感障碍类疾病之间的联系,A 在情感障碍病理生理学中广泛受到关注。Szopa 等 13 的研究表明,10 mg/kg、20 mg/kg 和50 mg/kg 剂量的咖啡因可缩短强迫游泳和悬尾实验中小鼠的静止时间,从而表现出抗抑郁活性。30 mg/kg剂量的咖啡因抗抑郁活性与抗抑郁药丙咪嗪效果相当,其抗抑郁机制是通过增加 CNS 中儿茶酚胺与五羟色胺的神经传递实现的。当咖啡因达到100 mg/kg剂量时,会使 CNS 中乙酰胆碱和五羟色胺水平的过度增加失去抗抑郁活性。该研究还证明
17、了 5 mg/kg剂量的咖啡因会增强无效剂量的丙咪嗪、地昔帕明、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑和瑞波西汀等 6 种典型抗抑郁药的抗抑郁活性。其抗抑郁机制除了增强去甲肾上腺素与五羟色胺的信号转导之外,还与药效学或部分药代动力学有关。不同类型的抗抑郁药作用于 A 通过不同的方式发挥抗抑郁的作用。在肌酸与氯胺酮发挥抗抑郁作用的研究中,Cunha 等 14 的研究表明,使用非选择性的 A1、A2A 拮抗剂与激动剂781中国临床新医学2023 年2 月第 16 卷第 2 期预处理小鼠,然后给小鼠口服肌酸或氯胺酮,在悬尾实验中观察到拮抗剂组出现抑郁样现象,激动剂组肌酸或氯胺酮通过激活 A1、A2A 发挥抗抑郁
18、样作用。有研究使用选择性 A1、A2A 拮抗剂 DPCPX、DMPX 观察其对抑郁症的影响,结果表明2 mg/kg 和4 mg/kg 的DPCPX、6 mg/kg 和12 mg/kg 的 DMPX 在强迫游泳和悬尾实验中表现出抗抑郁活性,而2 mg/kg 的 DPCPX、3 mg/kg 的 DMPX 会通过药效学或部分药代动力学增强无效剂量的丙咪嗪、依他普仑和瑞波西汀的抗抑郁作用,其抗抑郁机制是增加 CNS 中多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素的转导实现的 15-16;此外,五羟色胺受体的活性影响 DPCPX 的联合作用,DMPX 联合用药也会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能进而发挥抗抑郁样作用。
19、抑郁可引起大鼠海马损伤及细胞凋亡。Ju 等 17 的研究表明,快眼动睡眠剥夺和氟西汀联合治疗能逆转以上现象,其主要机制是通过上调 A1、促凋亡基因和 A2A 的表达以及下调抗凋亡基因 Bcl-2和磷脂肌醇3-激酶的表达实现的。还有研究发现,肌苷与 A1、A2A 的相互作用可激活细胞外信号调节激酶、丝裂原细胞外信号调节激酶、钙调蛋白依赖性蛋白激酶、PKA 和磷脂肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 以及抑制糖原合成激酶 3 的表达进而发挥抗抑郁样作用 18。A1 含量增加、睡眠剥夺、丙咪嗪和氯胺酮的抗抑郁作用机制是通过上调内侧前额叶皮层中 Homer1a的表达实现的 19;且海马体中的 A1 表达上调可
20、诱导突触蛋白 Homer1a 的表达增加,进而影响海马的长时程增强(long-term potentiation,LTP),从而影响海马区突触可塑性 20。适量的 A 拮抗剂对抑郁症具有治疗作用,而当其半效剂量与不同类型的抗抑郁药联合使用同样具有抗抑郁样作用,其机制是通过药效或药代动力学调节神经递质表达并影响下丘脑-垂体-肾上腺轴功能实现的,A 也可以通过影响突触可塑性及其他细胞内外信号通路发挥抗抑郁样作用。2.2A 在焦虑症中的作用机制焦虑症是一种普遍的精神疾病,临床以广泛性焦虑与惊恐障碍为多见。广泛性焦虑是一种慢性心理疾病,以持续的紧张不安,同时伴有自主神经功能紊乱和过分警觉为特征。惊恐障
21、碍是一种急性焦虑障碍,以反复出现心悸、出汗并伴有惊慌不安为主。现代医学研究中焦虑症的发病机制有神经递质变化、内分泌及免疫功能紊乱等 21。研究表明,A 可通过多种方式调控焦虑症的发生与发展,A 的抗焦虑机制可能涉及不同脑区的突触可塑性及相关炎症反应,例如 A1 抑制突触前谷氨酸的释放进而抑制突触的传递,而 A2A 通过介导突触处 LTP 以影响突触可塑性;通道蛋白-2 诱导星形胶质细胞活化后可增加细胞外三磷酸腺苷和腺苷的浓度,通过激活腺苷 A1 发挥抗焦虑及恐惧作用 22。海马是边缘系统的一部分,可调节情绪与记忆行为,而腺苷 A1 在海马中含量丰富,可通过抑制神经递质的释放影响海马区的突触传递
22、。Almeida 等 23 的研究表明鸟苷的抗焦虑作用是通过增加海马区腺苷 A1 的表达,进而抑制海马区谷氨酸的释放,进一步降低神经传导的兴奋性实现的。基底外侧杏仁核(basolateralamygdala,BLA)区的兴奋性与可塑性的增强有助于情绪及其相关疾病的发展。Leem 等 24 的研究表明运动可增强五羟色胺的活性,进而抑制腺苷 A2A 介导的 PKA 活性,降低了 BLA 区突触可塑性,从而产生抗焦虑作用。A2A 还可以激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)并增加大脑中的白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)的表达诱导焦虑样作用25。纹状体、海马与
23、大脑皮层与情绪记忆有关,A2A 在以上3 者中的分布不同导致其对恐惧反应的作用方式也不同。在纹状体中,A2A 可与多巴胺受体相互拮抗影响恐惧反应,然而在海马与大脑皮层中,A2A 影响恐惧反应是通过使 BDNF 的表达降低介导的 26。恐惧记忆与杏仁核突触可塑性有关。Simes 等 27 的研究证实在杏仁核谷氨酸能末端存在 A2A 可增强LTP 以控制突触可塑性进而改善恐惧记忆。海马中的星形胶质细胞与情景恐惧记忆的形成至关重要。Li 等 22 的研究中星形胶质细胞的光遗传学激活可减少情境恐惧记忆,但降低星形胶质细胞 Ca2+活性会增加恐惧记忆,此外星形胶质细胞中的三磷酸腺苷释放可产生腺苷并激活
24、A1 具有减弱恐惧记忆的功能。A 通过影响不同脑区的神经递质与突触功能进而影响焦虑症的发生与发展,相关研究也证明精神类疾病会引起大脑结构异常 28,但 A 通过调控不同大脑区域影响焦虑症的更多机制还需进一步研究。2.3A 在其他情感障碍中的作用机制双相情感障碍是情感障碍类的疾病之一,包括双相情感障碍型(躁狂症)和双相情感障碍型(轻躁狂与重度抑郁症)29,其病因及发病机制十分复杂。A 在双相情感障碍的病理生理过程中扮演着重要角色。动物实验表明,A 激动剂具有镇静、抗惊厥、抗攻击和抗精神病样作用。临床研究中,双相情感障碍患者的血清中腺苷水平降低,且腺苷水平与疾病严重程度相关 30。尿酸是腺苷的代谢
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