新冠病毒变异株“奥密克戎”的研究进展_孙泽宇.pdf
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1、病 毒 学 报CHINESE JOURNAL OF VIROLOGYVol.39No.2March 2023第 39 卷 第 2 期 2 0 2 3 年 3 月新冠病毒变异株“奥密克戎”的研究进展孙泽宇,柴佳彤,许建成*(吉林大学 第一医院,长春 130021)摘要:2021年 11月在南非首次发现严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(SARSCoV2)Omicron变异株(B.1.1.529),随后世卫组织将该毒株定义为第五种关注变体(VOC)。与其他四种 VOC(Alpha、Beta、Gamma 和 Delta)相比,Omicron是突变最多的毒株,更易传播和发生免疫逃逸。如今 Omicron正
2、发展成为全球许多国家的主要毒株,给预防和控制 2019年冠状病毒病(COVID19)带来新的挑战。本文章旨在对 Omicron变异株的流行病学、突变及来源、传染性、核酸和抗原检测、临床致病性、疫苗反应性等信息作一简要综述,以期为监测、预防和疫苗研发策略提供科学参考。关键词:COVID19;SARSCoV2;Omicron;变异株;核酸检测;快速抗原检测;疫苗中图分类号:R373.1 文献标识码:A 文章编号:10008721(2023)02051711DOI:10.13242/ki.bingduxuebao.004181自 2019 年 12 月 出 现 新 型 冠 状 病 毒 肺 炎(Cor
3、ona virus disease 2019,COVID19)感染以来,已鉴定出不同的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARSCoV2)变异株。目前世界卫生组织(World Health Organiaztion,WHO)已将 5 种列为值得关注的变异株(Variants of concern,VOC),包括 Alpha、Beta、Gamma、Delta 和 Omicron。其中,Omicron 变异株尤其令人担忧,它不仅传播效率极高,而且加倍时间很短1。Omicron 的出现是对已经深陷困境的全球
4、经济的又一次打击,目前正如野火般蔓延全球。本综述讨论了 SARSCoV2 Omicron变异株在其流行病学、突变和来源、传染性、核酸和抗原检测、引起临床疾病严重程度和疫苗突破性方面的现状。1 Omicron变异株的发现及流行病学回顾性调查表明,Omicron 变异株最早在 2021年 11 月初存在于南非。2021 年 11 月 26 日,WHO宣布这种新型 B.1.1.529 变异株为第五种 SARSCoV2 VOC2。截至 2021 年 12 月 15 日,这种变异株已经在全球 80 个国家被发现3。目前,相关研究报道 Omicron 拥有五个谱系:BA.1、BA.2、BA.3、BA.4和
5、 BA.5。在最初的全球感染病例中,BA.1迅速占据主导地位,目前 BA.2占据所有已测序病例的近 94%,成为全球传播范围最广的 Omicron变异株。BA.3 感染导致的病例相对较少。BA.4 和 BA.5 是正处于低水平流行的新的 Omicron 变异株,2022 年1月 10日至 3月 30日期间,在南非、丹麦、博茨瓦纳、苏格兰和英格兰均发现了 BA.4。截至 2022年 4月 8日,已有 27 个 BA.5 基因序列被报道并全部分布在南 非4,5。全 球 共 享 流 感 数 据 倡 议 组 织(Global Initiative of Sharing All Influenza Da
6、ta,GISAID)数据库中报告的 BA.4和 BA.5病例的地理分布已证明其成功传播。日本、法国、韩国和印度等地均已发现BA.4和 BA.5感染病例。近期中国多地发生的疫情都是由 Omicron引起的。中国香港 Omicron 疫情最早在 2021 年 11 月出现,于隔离酒店内传播。2021年 12月 31日起,引发了以 BA.2 为主要流行变异株的第五波 COVID19浪潮,截至 2022 年 4 月 24 日,经核酸检测或快速抗原测试累计阳性数达到 1 189 229 例,记录的死亡病例中,71.1%是80 岁人群6。中国台湾也于 2021年 11 月确诊首例无症状感染的 Omicro
7、n 病例,2022年 1 月 出 现 首 例 Omicron 变 异 株 本 土 感 染 病 例,2022年 5月 10日,中国台湾单日新增本土病例首破5 万例7。吉林长春、黑龙江哈尔滨、北京和上海等地更是密集报告感染 BA.2 进化分支的病例。2022年 5 月 4 日,我国报告了首例 Omicron 变异株 BA.4境外输入感染者。广泛突变的 Omicron变异株不仅造成感染风险的激增,也给各地区造成严重影响。除了五个谱系,BA.2亚型仍在进一步发生分支内的变化,已形成了许多子亚型,其病毒学特征与收稿日期:20220524;接受日期:20220628基 金 项 目:吉 林 省 教 育 厅
8、科 学 技 术 研 究 项 目(项 目 号:JJKH20211177KJ),题目:吉林省健康儿童及青少年血清心肌酶参考区间的建立。作者简介:孙泽宇(1997),女,从事微生物检验研究,Email:通讯作者:许建成(1976),男,教授,主要从事微生物检验研究,Email:开放科学(OSID)病 毒 学 报39卷BA.2类似8。当地时间 2022年 4月 13日,美国纽约州卫生厅表示该州发现两种新的 Omicron亚型变异株 BA.2.12 和 BA.2.12.1,约占该州感染病例数的80.6%。根据 GISAID 和纽约测序实验室的数据表明,这些高传染性的新变体可能是导致病例增加的原因,传染力
9、与原有的 BA.2 亚型相比具有 23%27%的增长趋势。同样,一些分子重组也引起了广泛关注,如由 Delta和 Omicron BA.1亚型重组的 XD和 XF 两种变异毒株以及在英国首次发现的 BA.1与 BA.2 亚型重组的 XE 变异毒株。日本、韩国、印度和美国等均已发现 XE 变异毒株,甚至在部分地区,XE 占比已经超过 40%,预计有可能超越主导毒株 BA.2。中国台湾也于 2022年 4月 2日发现 1例由捷克入境的 XE变异毒株病例9。2 Omicron变异株的刺突蛋白突变及来源Omicron 是突变最多的 SARSCoV2 变体,自发现后就立即引起广泛关注,因为它的大量突变(
10、尤其是在刺突蛋白中)可能对疾病的传播性和严重程度 产 生 影 响。Omicron 变 异 株 同 时 具 有 前 4 个VOC Alpha、Beta、Gamma 和 Delta 刺突蛋白的重要氨基酸突变位点,包括增强细胞受体亲和力和病毒复制能力的突变位点。研究表明,SARSCoV2 刺突蛋白若出现 K417N、E484A 或 N501Y 突变,提示免疫逃逸能力增强,而奥密克戎变异株同时存在“K417N+E484A+N501Y”三重突变10。Omicron变异株综合了前 4个 VOC 最关键的突变,如 Alpha、Beta、Gamma 的 N501Y,Alpha 的 P681H 以及 Delta
11、的 T478K。受体结合域(Receptor binding domain,RBD)是刺突蛋白末端的一个小片段,可以直接与宿主血管紧张素转换酶 2(ACE2)结合,使 SARSCoV2进入细胞。Alpha、Beta、Gamma和 Delta分别存在 1、3、3和 2 个 RBD 突变,但 Omicron 变异株却包含 15 个RBD 突变11。Omicron 谱系 BA.1有 37个突变位于刺突蛋白中,其中 N 端结构域(N terminal domain,NTD)和 RBD 发生了高度突变。与 BA.1相比,BA.2 在 NTD 中删除了 S3711L、G446S 和 G496S,又在RBD
12、 中 增 加 了 S371F、T376A、D405N 和 R408S。BA.3 的 RBD 包含 15 个突变位点,与 BA.1 高度吻合12。BA.4 和 BA.5 具有和 Delta 完全一致的 L452突变,还具有 F486V 和 Q493R 突变。Omicron 最重要的突变是 452 突变,具有 L452R/Q 突变的 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 的毒株有可能会成为今后的主要流行突变株,但也有可能 Omicron 其它突变亚型的出现会与携带 L452R/Q的 Omicron相竞争8。对于 Omicron 变异株的来源,科学家们给出了三种可能的解释13。变异株在缺乏监控
13、和基因测序的人群中传播和进化,由于监测能力不足,其进化的中间代病毒未能被及时发现。某种啮齿动物或其它动物群体感染了 SARSCoV2,病毒在动物群体传播过程中发生了适应性进化,突变速率高于人类,随后传染给人类。由某个免疫系统较弱者的人 身 上 演 变 而 来。Omicron 变 异 株 最 有 可 能 在COVID19慢性感染者体内进化、突变,而此类慢性感染者的免疫系统可能因其他疾病或药物作用而受损。3 Omicron变异株的传染性自 2019年底以来,SARSCoV2大流行已多次发生,部分原因是连续变种的出现。病毒基因组的全球测序已经对 SARSCoV2 的进化进行了前所未 有 的 实 时
14、跟 踪。Alpha 变 异 株 于 2020 年 底 出现14,并由 Delta接替,于 2021年下半年占据主导地位。2021 年底,Omicron 取代了 Delta15。据报道不同的病毒变体主导了不同的感染波,其中 Alpha、Delta和 Omicron在全球范围内主导了第二波、第三波和第四波。五种 VOC 中,Omicron 的传染性最强,并且一份关于丹麦第一例 Omicron 病例的早期报告中,强调了其传播迅速,短短十几天内引发超级传播事件的能力很高16。中国香港在 2022年 1月 2日至 21日报告的两个聚集性病例表明,尽管实施了严格的公共卫生干预措施,高的超级传播能力和持续的
15、传播性仍然是 Omicron变异株的主要特点。据推 测,20.3%的 病 例 在 Omicron 疫 情 初 期 产 生 了80%的传播,并 且 三 代 以 上 感 染 的 风 险 可 达20.7%17。在南非和巴西流行的 Beta 和 Gamma 变体可能具有适应性优势,能够以更高的效率二次感染18。SARSCoV2变体的传染性取决于其在刺突蛋白 RBD 上的突变。多项研究表明刺突蛋白上的RBD 和宿主血管紧张素转换酶 2(ACE2)之间的结合自由能(Binding free energy,BFE)与病毒感染成正比19,20。陈等学者21发现 Omicron的大多数 RBD突变位于 ACE2
16、和 RBD 的结合界面附近,显著增加BFE变化,从而增强了 ACE2RBD 复合物的结合亲和力,使变异更具传染性。Delta变异株在早期变种中 BFE变化最高,这也完美地解释了其在 2021年的主导地位。Omicron BA.1、BA.2 和 BA.3 的 BFE 变化分别为 2.60、2.98和 2.88 kcal/mol,远高于其他主 5182期孙泽宇,等.新冠病毒变异株“奥密克戎”的研究进展要 SRASCoV2变异株。其中,Omicron BA.2是最具传染性的变异株,其传染性分别是原始 SARSCoV2 和 Delta 变异株的 20 倍和 4.2 倍22。一个重要的区别是 BA.1
17、在聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction,PCR)中会出现刺突蛋白基因脱靶,这是其区别于 Delta等毒株的重要特征。但 BA.2在编码 69/70 氨基酸的区域中不具备此种特征性缺失,仅仅使用现有的 PCR 技术检测,很难区分 BA.2亚型与其它变异株,只有通过基因测序等更为复杂的手段才能最终确定样本是否属于 BA.2亚谱系,隐蔽性极强,所以 BA.2 有时也被称为“隐形”变体23。同时,Omicron 的无症状携带率比其他 VOC 高得多,感染 Omicron变异株的无症状携带率为 16%,高于 Beta 和 Delta 时的 2.6%。这种无症状感染的高流行率
18、可能是该变异在全球范围内广泛、快速传播的一个主要因素24。有研究通过开发模型来描述SARSCoV2 变体的流行病学特性,包括随时间变化的传播率和死亡率等,指出 Delta在南非的死亡率是 Omicron的 2.3倍,在美国和加拿大死亡率分别是Omicron的 4.7和 3.1倍,与 Delta相比,Omicron更具传染性,但感染后死亡率较低,造成的损害较小25。基本再生数(Basic reproduction number,R0)作为表征传染病暴发动态的关键参数,量化完全易感人群中传染性个体产生的继发病例的平均数量26,随关注人群的免疫水平和实施的公共卫生措施不同可能会有差异。2021 年
19、11 月下旬南非国家传染病研究所确定南非豪登省 Omicron 变异株的 R0高于2,而 9月流行的 Delta变异株 R0值远低于 127。美国耶鲁大学 Nicholas A.Christakis 博士认为,Omicron变异株的传染性与 Delta 变异株大致相同或更具传染性。Delta 变异株的 R0为 6,而 Omicron 的 R0可能在 48 范围内28。Omicron 变异株于 2021 年 11 月 8日和 15 日开始的四个星期内在南非豪登省和夸祖鲁纳塔尔省呈 指 数 增 长,倍 增 时 间 分 别 为 3.3 和2.7d。在其他地方观察到类似甚至更短的倍增时间:澳大利亚(3
20、.0d)、纽约州(2.5d)、英国(2.4d)和丹麦(2.0d)29。南非流行病学数据30还显示,与 Beta变异株相关的感染百分比在其暴发后约 100d 内占每日总感染的 50%,相同时间周期内,Delta 变异株的感染百分比上升至 80%,而 Omicron 变异株在暴发后的 25d内达到 90%左右,Beta、Delta和 Omicron变异株的早期倍增时间经计算分别约为 1.7d、1.5d和 1.2 d1。这些数据表明 Omicron 变异株可能比Beta 和 Delta 具 有 更 高 的 传 染 性。有 效 再 生 数(Effective reproduction number,R
21、e)是衡量传染病传播能力的另一重要指标,指在某种程度上具有免疫力的人群中,一个指示病例的平均感染人数31。与 R0相比,Re存在感染后免疫或防控措施干预的条件,此时易感者的数量较开始时有所下降。正如上海真实世界中,到 2022 年 5 月 1 日,实时 Re 下降到0.6732。中国香港的 Re 最高达到 6.35,2022 年 5 月2 日 的 实 时 Re 为 0.5833。据 报 道,中 国 台 湾Omicron 疫情扩散后,在卫生单位进行隔离等措施基础上,Re下降到 2左右34。4 Omicron变异株的核酸检测SARSCoV2 的快速识别是控制感染的基石,RTPCR由于其高灵敏度成为
22、病毒核酸检测常用的分子方法,它可以提供与病毒载量有关的半定量结果,并且在临床上可用于做出预防医院内传播的决策35。当前,COVID19 疫情仍在世界范围内持续流行,Omicron变异株已取代 Delta变异株成为主要流行株,国家卫生健康委员会发布的 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)中,已把 RTPCR 的循环阈值(Cycle threshold,Ct)临界点定为 3536。与感染 Delta变异株相比,感染 Omicron早期的平均 Ct值较低,这可能反映感染 Omicron 变异株的个体病毒载量更高37。但 Migueres 等38学者发现在双变量分析中,感染 Omicron 变异株患
23、者的鼻咽病毒载量低于感染 Delta的患者,而多变量分析中即在调整年龄、性别、有无症状和疫苗接种状态后,感染 Delta和 Omicron的鼻咽病毒载量没有显著差异。另 一 研 究39使 用 N 基 因 的 Ct 值 进 行 比 较,发 现Omicron 和 Delta 感染个体之间的病毒载量也没有显著差异。值得注意的是,此前有研究显示 RTPCR 对SARSCoV2 的病毒学检测在监测方面存在局限性。大多数(92.5%)血清反应阳性但 RTPCR 阴性的个体被报告为没有症状,这一观察结果可能源于病毒脱落时间与症状进展之间的相关性,但它也暗示了使用病毒学 RTPCR 检测对于监测无症状患者的挑
24、战。无症状感染者的 Ct值可能较高,导致出现假阴性结果。Omicron 的无症状携带率比其它VOC 高的多40,RTPCR 检测高度敏感性的时间相对较短,在症状出现前后或不久即达到峰值41。因此,由于难以确定无症状个体的检测时间以获得最佳灵敏度,一些严格的 RTPCR 检测方案也可能漏掉很大一部分 SARSCoV2 感染,导致在这个敏感时期难以捕获患者42。尽管 RTPCR 是一种宝贵 519病 毒 学 报39卷的诊断工具,但它作为监测工具或风险因素研究中的结果测量却稍有局限性。此外,用于 SARSCoV2 检测的上呼吸道样本包括金标准鼻咽拭子、中鼻甲鼻拭子、口咽拭子和唾液。与鼻咽拭子样本相比
25、,通过 RTPCR 可以更容易地在唾液中检测到 Omicron变异株43。有研究表示在 Omicron 变异株流行期间从有症状的 COVID19患者收集的中鼻甲、口咽和唾液样本类型中病毒载量呈异质分布,但不建议更改在 Omicron 时代检测 SARSCoV2 的首选样本类型44。随着 SARSCoV2的大流行,特别是在出现新的关注变体时,有必要通过更大的样本量和取样类型等因素对这个问题进行持续研究,为能更准确诊断提供强有力的证据。5 Omicron变异株的抗原检测病毒抗原检测是流感和呼吸道合胞病毒检测的标准做法,通常使用从鼻咽拭子获得的样本进行,但也可以对血液样本进行45,46。对于 COV
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