天然产物治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展_黄雅馨.pdf
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1、第 卷第期 年 月福建医科大学学报 天然产物治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展黄雅馨(综述),陈金星,金桂林,俞昌喜,岳荣彩(审校)关键词:天然产物;非酒精性脂肪性肝病;脂质代谢文献标志码:文章编号:()收稿日期:资助项目:国家自然科学基金青年项目()作者单位:福建医科大学 药学院,福州 作者简介:黄雅馨,女,福建医科大学 级药学专业硕士研究生通信作者:岳荣彩 :近年来非酒精性脂肪性肝病(,)的发病率和患病率在全世界范围内迅速上升,并呈现逐年增高、低龄化的趋势。是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度堆积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损
2、伤,包括非酒精性脂肪性肝(,)或简单的脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(,)、肝纤维化、肝硬化,甚至最后可能发展为无明显肝硬化的肝细胞癌(,)。随着肥胖和糖尿病发病率的增加,现已成为我国常见的慢性肝病之一,严重危害人民健康。改变生活方式和饮食习惯能够有效改善 ,但如果病程较长且病情不断加重,仅依靠改变生活方式很难逆转 。因此,人们常用药物帮助改善 。随着对 发病机制不断深入研究,的治疗药物也不断得以开发。目前临床上用于治疗 的药物包括降脂类药、过氧化物酶体增殖物激活受体(,)激动剂、保肝抗炎类药物等,但大多数药物缺乏有效性且副作用较大,目前还未有经过美国食品与药物监督管理局认证专用于治疗 的特效药
3、。因此,急需寻找一种安全、有效的新型 治疗药物。天然产物来源广泛,结构多样,药理作用独特,大多数药物经过长期的临床应用,其疗效确切,使用安全 性 高。很 多 天 然 产 物 显 示 出 潜 在 的 治 疗 的作用。水飞蓟素具有抗氧化、改善肝功能、增强肝细胞的修复和再生等保肝作用,已在临床广泛用于治疗慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化及中毒性肝损伤等肝病。从天然产物中寻找高效、低毒、易得的先导化合物,成为治疗 药物研究的热点,在今后仍将是 新药研发的重要来源。本研究综述近年来天然产物在 发生、发展中的作用,及其在防治 的应用潜力,为 新药研发提供化学小分子模板。调节脂质代谢的天然产物肝脏是脂质代谢的中心
4、器官。脂肪酸从头合成的增加和饮食等来源的脂肪酸含量增加导致肝脏脂肪过度堆积是触发 发生、发展的主要致病因素。小檗碱是从黄连和黄柏中提取的一种异喹啉生物碱,可以激活单磷酸腺苷蛋白激酶 (),增加脂肪酸氧化并抑制 细胞和 细胞中的脂质合成,通过蛋白激酶(,)上调 结合盒转运 体(,)蛋白水平,减少 中丝氨酸残基的磷酸化,从而减少高脂饮食(,)喂养小鼠的脂肪变性。甜菜碱是一种甘氨酸的甲基衍生物,广泛存在于植物、动物和食物中,能够激活 和下调甾醇调节元件结合蛋白(,)改善 小鼠的肝脂肪变性,抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(,)启动子的甲基化,上调 和 肉 毒 碱 棕 榈 酰 转 移 酶(,)蛋白表达,
5、增强肝脏脂质输出和脂肪酸氧化,降低肝脏甘油三酯的积聚。绿原酸是从植物和咖啡中提取的酚代谢物,通过 上 调 沉 默 信 息 调 节 因 子(,)蛋白表达,增加其去乙酰化活性,激活 ,上调脂质氧化蛋白丙二酰辅酶 脱羧 酶(,)和 ,降低脂质合成蛋白 和脂肪酸合成酶的表达,减轻肝脏脂质沉积,并通过抑制促炎细胞因子和游离脂肪酸分泌,抑制 氨基末端激酶(,)信号通路,改善 喂养小鼠的脂质代谢。莲心碱是一种从荷叶中提取的生物碱,能显著降低 脂肪细胞第期黄雅馨,等:天然产物治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展内甘油三酯的含量,调节脂质代谢。在 喂养的金黄地鼠中,莲心碱可以促进肝脏脂质代谢,改善脂质沉积。蛇床子素是
6、从蛇床子中提取到的一种呋喃香豆素,通过激活 调节脂质代谢,抑制油酸诱导 大鼠肝细胞中脂质堆积和炎症反应。表没食子儿茶素没食子酸酯(,)是一种从茶叶中提取的儿茶素类单体,可通过调控 信号通路抑制脂肪酸从头合成、减少氧化应激和炎症反应,进而抑制 诱导小鼠的 的发生和发展。白藜芦醇能抑制 诱导的 小鼠模型的肝脂肪变性、胰岛素抵抗和炎症,增强肝细胞和脂肪细胞的自噬,下调核因子(,)介导的炎症反应,活化蛋白激酶(,),上调 表达,增强脂滴脂解,减轻 脂肪堆积 。姜黄素和水飞蓟宾也同样具有肝脏保护作用,增强 诱导小鼠的脂质代谢,抑制脂质合成,减轻脂质堆积和肝损伤,调节脂质代谢 。综上,天然产物可通过 、等
7、信号通路抑制脂肪酸合成,增强脂肪酸氧化,调节脂质代谢,减轻肝脏脂质堆积,改善 。调节肝脏炎症的天然产物 的肝脏炎症可由肝外(脂肪组织和肠道)或肝内(脂毒性、氧化应激、细胞死亡)引发。肝脏脂肪组织数量的增加与脂肪组织胰岛素抵抗和炎症有关,并导致炎症因子平衡紊乱。脂肪组织中的巨噬细胞分泌刺激肝脏炎症和胰岛素抵抗的趋化因子和细胞因子。肝脏摄取游离脂肪酸增加会产生肝脏脂肪毒性和细胞死亡,从而加重肝脏炎症。槲皮素是一种存在于花椰菜、洋葱和水果中的类黄酮,可改善蛋氨酸胆碱缺乏饮食(,)诱导及 小鼠肝脏脂肪变性,减少炎症细胞浸润和门静脉纤维化。除此之外,槲皮素还能抑制细胞色素 介导活性氧(,)的生成,是诱导
8、 发病的重要因素。当使用栀子苷处理的经棕榈酸诱导 细胞后,由 产生的氧 化 应 激 和 超 氧 化 物 歧 化 酶(,)水平明显降低。研究 发现,钩吻素子可提高 诱导的大鼠肝脏 细胞、细胞比例,抑制白细胞介素(,)、和肿瘤坏死因子(,)的产生,降低炎症反应。在 小鼠模型中,五味子素 可下调 、和 的水平。甜菜碱通过改善 喂养的大鼠和小鼠的线粒体功能障碍显示出其抗炎功能。染料木素是一种存在于豆科中的植物类雌激素,可通过降低 饮食诱导的 小鼠的 和 水平,减轻肝脏炎症和纤维化。柚皮素通过下调 样受体家族蛋白(,)炎 症 小 体,抑 制,抑制 诱导小鼠的肝脏炎症。龙胆苦苷能通过 、信号通路,降低 诱
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