铁死亡机制在视网膜色素上皮...胞损伤相关眼病中的研究进展_王巧云.pdf
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1、文献综述铁死亡机制在视网膜色素上皮细胞损伤相关眼病中的研究进展王巧云,解来青引用:王巧云,解来青 铁死亡机制在视网膜色素上皮细胞损伤相关眼病中的研究进展 国际眼科杂志;():基金项目:江苏省卫生健康委医学科研项目();苏州市医疗卫生科技创新(应用基础研究)项目()作者单位:()中国江苏省苏州市,苏州大学附属第二医院眼科作者简介:王巧云,苏州大学在读硕士研究生,研究方向:白内障、眼底病、眼外伤。通讯作者:解来青,毕业于苏州大学,博士,副主任医师,研究方向:白内障、眼底病、眼外伤 收稿日期:修回日期:摘要铁死亡()是一种新发现的以脂质过氧化和铁积累为特征的程序性细胞死亡。近年来,随着铁死亡概念的提
2、出和其机制研究的不断深入,视网膜色素上皮细胞(,)功能下降相关眼病 如 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性(,)、视网膜色素变性(,)和糖尿病视网膜病变(,)等疾病的发病机制的探索也取得了重大突破。本文将对铁死亡的基本概念、铁死亡的主要机制及调控铁死亡对 相关眼病发生发展的作用研究进行综述,希望为 相关眼病发病机制的研究提供参考。关键词:铁死亡;视网膜色素上皮细胞;眼病:,:();()(),:,:,(),(),()(),:;:,();():引言铁是人体生命活动过程中必不可少的成分,它对视网膜中的视觉光导级联至关重要。然而,过量的铁是有害的,铁的积累易使老化的视网膜细胞发生氧化应激,从而诱导细胞
3、死亡,即铁死亡()。铁死亡是一种新近发现的由脂质过氧化引起、以铁依赖性积累为特征的程序性细胞死亡。视网膜光感受器(,)是高度专一的感觉神经元,可通过其细胞外节感知光信号,具有独特的代谢和生理功能,是视觉光导级联的重要组成部分。变性会导致不可逆的视功能损伤,包括年龄相关 性 黄 斑 变 性(,)、视网膜色素变性(,)和糖尿病视网膜病变(,)等。变性的原因各异,其中视网膜色素上皮细胞(,)的铁死亡近年来受到越来越多学者的关注。作为血视网膜外屏障的重要组件,及其构成的紧密连接负责脉络膜向 提供葡萄糖、氧和各类营养物质,同时排泄 代谢产生的终产物,以实现 的视觉功能。因此,铁死亡可导致 损伤甚至死亡,
4、进而导致致盲性眼病的发生和发展。本文将从铁死亡的主要机制及其信号通路、功能下降相关眼病与 铁死亡的相关性及其机制、以及调控铁死亡对 相关 眼病发生发 展的作用进 行综述,以期 为 ,:相关眼病发病机制的研究提供参考。铁死亡的基本概念依据形态学特征,细胞死亡可分为细胞凋亡、细胞自噬和细胞坏死三种类型。细胞凋亡和细胞自噬均是一种程序性细胞死亡,而细胞坏死是一种不可控性细胞死亡。近年来研究发现,细胞内存在其他死亡途径,其中以 团队提出的“铁死亡”最受人们关注,并取得了显著进展。铁死亡是一种由细胞内过量铁积累和脂质过氧化引起的细胞死亡类型,在形态学、生物学和遗传学上都不同于其他类型的细胞死亡。铁死亡属
5、于调控性坏死,比细胞凋亡更具有免疫原性。与正常细胞相比,铁死亡的细胞线粒体尺寸减小,线粒体膜萎缩,线粒体嵴减少,双层膜密度增加。细胞内脂质活性氧(,)的产生和降解不平衡是导致铁死亡的主要原因。铁死亡诱导物直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶(,),导致 积累,细胞抗氧化能力丧失,细胞氧化损伤。铁死亡与 功能下降相关眼病的相关性及其机制新近研究表明,功能下降相关眼病的发生与 铁死亡造成的 的变性有关。外节段的高浓度多不饱和脂肪酸(,)是 内 的主要来源。过量光照会导致 内 累积,介导氧化应激,进而引起 损伤。因此,视网膜需要特 别 的 抗 氧 化 保 护。视 网 膜 内 诸 如 谷 胱 甘 肽(,
6、)和 等多种细胞内抗氧化机制很好地发挥了此项功能,从而使 的氧化损伤获得一定程度的限制。随着年龄增长,视网膜氧化还原系统的效率显著下降,从而导致老年人群视网膜细胞更易受氧化应激的影响。目前有关 铁死亡的通路主要包括氨基酸转运途径、脂肪酸代谢途径、铁代谢途径和炎症反应途径,分述如下。铁死亡与 信号通路 胱氨酸 谷氨酸转运系统()、谷胱甘肽过氧化物酶(,)和 通路是发现最早、最经典、目前研究最多的铁死亡通路,在 中亦如此。在细胞内发挥着重要的抗氧化功能,它通过细胞膜上的胱氨酸 谷氨酸转运体溶质载体家族 成员(,)排出细胞内的谷氨酸(,),并摄取细胞外的胱氨酸(,),将摄取的 还原为半胱氨酸(),进
7、而参与 的合成。是一种强效的还原剂,合成的 可作为 的辅因子,参与细胞内过氧化物的还原。是一种独特的细胞内抗氧化酶,可直接消除细胞膜中产生的过氧化磷脂。研究表明,使用 抑制剂、()可 增 加 溶 酶 体 相 关 膜 蛋 白 (,)基因敲除 的细胞死亡量。补充半胱氨酸和谷氨酰胺可恢复 的功能,进而抑制 诱导的 敲除的 死亡。生理状态下,在 信号通路的有效调控下,细胞内脂质过氧化水平趋于稳定,从而有效抑制细胞的铁死 亡。等对 在 脉 络 膜 新 生 血 管(,)模型中的作用及其机制进行了初步探讨,发现 中 蛋白的表达在激光处理小鼠后 内持续增加。蛋白的表达在激光 处 理 后 前 与 血 管 内 皮
8、 生 长 因 子(,)表达峰值出现的时间一致,之后 表达逐渐下降,至第 时低于激光处理前水平,而腹腔注射 抑制剂可使小鼠 的面积显著增加。上述研究表明,可抑制 对 的表达,进而有效缩小 的面积。与体内实验相对应,体外实验也证实了 在 细胞(人 细胞系)中广泛表达,其对维持 细胞的活力和抵抗细胞内脂质过氧化具有重要作用。敲除 后,中的 表达发生上调。等研究发现,用 视黄醛视黄乙醇胺(,)诱导氧化应激后,人 中 合成最佳限制酶谷氨酸 半胱氨酸连接酶修饰亚基(,)、血红素加氧酶(,)和 的表达发生下调,这些基因聚集在同一个富集通路上,即铁死亡通路。下调会导致细胞内 生物合成减少,进而破坏铁平衡,诱发
9、 铁死亡。铁死亡与 高耗氧、持续光照、超载以及光敏剂的存在会增加视网膜中 的聚集,从而激发视网膜氧化应激反应的发生。铁代谢过程中铁的积累会加重 的形成,后者可与血浆和膜细胞器中的 反应生成脂质过氧化物。值得注意的是,水平相对较高的细胞,如视网膜 细胞,对脂质过氧化高度敏感,容易受到氧化应激导致其功能受损。而包括维生素 和 在内的脂质抗氧化剂可降低 细胞对脂质过氧化的敏感性。视网膜 细胞中较高的 含量可加重光氧化诱导的 的衰老,诱发 铁死亡,进而造成视网膜色素上皮(,)功能下降。酰基辅酶 合成酶长链家族成员(,)是一种重要的 代谢同工酶,对铁中毒敏感性具有决定性作用。研究表明,通过促进脂质过氧化
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