奥拉帕尼二聚体杂质的合成_许龙.pdf
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1、安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug,27(8)奥拉帕尼二聚体杂质的合成许龙,年帅,张浩,曹阳,黄顺旺,曹明成作者单位:合肥创新医药技术有限公司药物合成部,安徽 合肥230088通信作者:黄顺旺,男,博士,主任药师,研究方向为新药研究,Email:摘要:目的 研究抗肿瘤药物奥拉帕尼二聚体的合成。方法 以(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯为原料,与2-氟-5-甲酰基苯腈反应,再经过水解、环合,最后与哌嗪反应得到奥拉帕尼二聚体杂质,并经过1H-NMR、MS等进行了结构确证。结果 合成了奥拉帕尼二聚体杂
2、质,为建立质量标准所需的对照品提供了参考。结论 合成奥拉帕尼二聚体杂质使用的各种原料经济易得,合成工艺简单,反应条件温和,反应操作简单,所得产品收率和纯度均较高,合成路线可行。关键词:奥拉帕尼;药物污染;二聚体杂质;合成Synthesis of olaparib dimer impurityXU Long,NIAN Shuai,ZHANG Hao,CAO Yang,HUANG Shunwang,CAO MingchengAuthor Affiliation:Department of Pharmaceutical Synthesis,Hefei Innovative Pharmaceutica
3、l Technology Co.,Ltd.,Hefei,Anhui230088,ChinaAbstract:Objective To study the synthesis of the dimer of the antineoplastic drug Olaparib.Methods Olaparib dimer impurity was obtained from 3-oxo-1,3-dihydroisoben-zofuran-1-ylphosphonic acid by reacting with 2-fluoro-5-formylbenzonitrile,hydrolysis,cycl
4、ization,and finally with piperazine,and their structures were confirmed by 1H-NMR and MS.Results Olaparib dimer impurity was synthesized,which provided reference for establishing quality standard.Conclusion Various raw materials for the synthesis of olaparib dimer impurity are economical and easy to
5、 obtain.The synthetic process is simple,the reaction conditions are mild,and the operation is simple.The yield and purity of the product are high.The synthetic route is feasible.Key words:Olaparib;Drug contamination;Dimer impurity;Synthesis奥拉帕尼(olaparib)是由 AstraZeneca公司研发的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂,2014年
6、 12月获得 FDA批准上市,商品名 Lynparza,临床用于治疗遗传性晚期卵巢癌1。奥拉帕尼作为抗癌药物不仅单一疗法效果好2,还可与其他药物联用治疗实体瘤3-5,具有很好的应用前景。奥拉帕尼结构见图1。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究,并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内,将直接关系到上市药品的质量及安全性6。因此,制备高纯度的奥拉帕尼的杂质,对该药原料及制剂质量标准的制订,保证药品的安全、有效显得格外重要。奥拉帕尼的合成,目前已有多条合成路线的相关报道7-15,基本以先制备关键中间体2-氟-5-(4
7、-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基 苯甲酸(5),再与 N-Boc哌嗪缩合得到化合物(6),水解脱Boc后,再与环丙基甲酰氯制备得到,或化合物(5)直接与环丙基哌嗪-1-基甲酮缩合反应得到,工艺路线见图2。在化合物(5)制备奥拉帕尼的过程中,未反应完全的化合物(5)与中间体或奥拉帕尼的水解产物化合物(7)发生聚合。或者使用的物料N-Boc哌嗪或环丙基哌嗪-1-基甲酮中可能引入的哌嗪,参与反应后,均可能产生奥拉帕尼的二聚体杂质(8)。另外,在储存过程中,奥拉帕尼的本身结构中酰胺可能发生水解,然后再进行分子间聚合,也是导致二聚体杂质产生的一个重要途径。因此奥拉帕尼的二聚体杂质(8)既是制备奥拉
8、帕尼的工艺杂质,同时也是奥拉帕尼的降解杂质。而高纯度的杂质对 图1奥拉帕尼结构药学研究引用本文:许龙,年帅,张浩,等.奥拉帕尼二聚体杂质的合成 J.安徽医药,2023,27(8):1540-1542.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2023.08.012.1540网络首发时间:2023-07-06 16:09:59网络首发地址:https:/ 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug,27(8)于提高药品监测的准确性,保证药品的安全、有效有着重要的意义。但目前国内尚无奥拉帕尼二聚体杂质制备的任何报道
9、。于是,本研究对奥拉帕尼的二聚体杂质进行合成,以(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯为(2)原料,通过与2-氟-5-甲酰基苯腈(3)合成化合物(4),再经过水解并且与水合肼环合得到化合物(5),最后再与哌嗪反应得到,合成路线见图3。1仪器与试剂Agilent6890/Micromass GCT 质 谱 仪;Bruker AV400 MHz超导核磁共振仪(德国Bruker公司);岛津LC-10AT高效液相色谱仪。(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯、2-氟-5-甲酰基苯腈和哌嗪购于萨恩化学技术(上海)有限公司,其他试剂均为市售分析纯。2方法2.12-氟-5-(
10、3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基 苯腈(4)的合成在 2 L 三口瓶中加入 5.0 g(20.6 mmol)的(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯(2)3.07 g(20.6 mmol)2-氟-5-甲酰基苯腈(3),加入50 mL四氢呋喃溶解,氮气保护下,降温至05,滴加2.08 g(20.6 mmol)三乙胺,滴加完毕后缓慢升温至室温并反应过夜。浓缩干加入40 mL纯化水,打浆搅拌过滤,固体烘干得到化合物(4)5.05 g(收率92.2%)。2.22-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基 苯甲酸(5 5)的合成在三口瓶中加入 5.05 g(19.0
11、mmol)化合物(4),加入 5 mol/L 氢氧化钠溶液 20 mL,氮气保护,升温回流反应2 h,降温至内温70,加入水合肼,保温过夜。降温至020,滴加2 mol/L HCl,调节pH至3以下,室温下搅拌2 h,过滤。烘干得到化合物(5)5.16 g(收率90.9%)。2.3奥拉帕尼二聚体杂质(8 8)的合成在三口瓶中加入5.0 g(16.8 mmol)化合物(5),30 mL四氢呋喃,氮气保护下降温至 010,分批加入 3.26 g(20.1 mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI),加毕保温1 h,加入0.75 g(8.7 mmol)哌嗪,加毕,移至室温搅拌过夜,浓缩溶剂,向剩余物中加
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