肝移植术后急性肾损伤的诊断与治疗_蔡金贞.pdf
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1、第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation述评肝移植术后急性肾损伤的诊断与治疗蔡金贞李志强许传屾赵凯戴德淑王新【摘要】急性肾损伤是肝移植术后常见的并发症,严重影响肝移植受者的预后。肝移植术前、术中和术后的多种因素均可引起肾损伤,如未进行妥善处理,可进展为慢性肾病,显著增加术后病死率,对肝移植的临床疗效产生负面影响。因此,肝移植术后急性肾损伤的预防、诊断及治疗是临床医师研究的热点。本文从急性肾损伤的定义,肝移植术后急性肾损伤的诊断、危险因素、预防及处理等几个方面进行综述,探讨肝移植术后急性肾损伤发生发展的各
2、个阶段可能存在的危险因素及相关治疗策略,旨在通过优化治疗方案,降低肝移植术后急性肾损伤的风险,进一步改善肝移植受者的临床预后。【关键词】肝移植;急性肾损伤;慢性肾病;血清肌酐;肾小球滤过率;免疫抑制药;持续性肾脏替代治疗;缺血-再灌注损伤【中图分类号】R617,R692【文献标志码】A【文章编号】1674-7445(2023)04-0001-06【Abstract】Acute kidney injury is a common complication after liver transplantation,which severely affects clinical prognosis o
3、f liver transplant recipients.Multiple factors before,during and after liver transplantation may cause kidney injury.If not properly treated,it may progress into chronic kidney diseases,which significantly increases postoperative fatality and negatively affects clinical efficacy of liver transplanta
4、tion.Therefore,prevention,diagnosis and treatment of acute kidney injury after liver transplantation is a hot topic for clinicians.In this article,the definition,diagnosis,risk factors,prevention and treatment of acute kidney injury after liver transplantation were reviewed,and potential risk factor
5、s and related therapeutic strategies during different stages of acute kidney injury after liver transplantation were analyzed,aiming to lower the risk of acute kidney injury after liver transplantation and further improve clinical prognosis of liver transplant recipients by optimizing treatment regi
6、mens.【Key words】Liver transplantation;Acute kidney injury;Chronic kidney disease;Serum creatinine;Glomerular filtration rate;Immunosuppressant;Continuous renal replacement therapy;Ischemia-reperfusion injuryDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.001 基金项目:山东省自然科学基金(ZR2022MH292);山东省学校卫生协会 2022 年度科研课题(SD
7、WS2022070);青岛大学医学部“临床医学+X”工程科研项目(2017225);青岛大学附属医院“临床医学+X”科研项目(QYFY+X202101060)作者单位:266000 青岛,青岛大学附属医院器官移植中心通信作者:蔡金贞(ORCID:0000-0001-5414-1050),Email:Diagnosis and treatment of acute kidney injury after liver transplantation Cai Jinzhen,Li Zhiqiang,Xu Chuanshen,Zhao Kai,Dai Deshu,Wang Xin.Organ Tran
8、splant Center of the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,ChinaCorresponding author:Cai Jinzhen,Email:作者简介:蔡金贞,主任医师,教授,博士研究生导师,闽江学者特聘教授,现任青岛大学医疗集团副院长、青岛大学医学部器官捐献与移植研究院院长、青岛大学附属医院器官移植中心和肝脏病中心主任。兼任中国医师协会器官移植医师分会常务委员、中国康复医学会器官移植康复专业常务委员、中国人体捐献器官获取质量控制中心专家委员会委员、山东省医学会第十五届理事会常务理事、福建省海
9、峡医药卫生交流协会重症医学分会常务理事。兼任器官移植杂志常务编委,中华器官移植杂志等杂志编委,Annals of TransplantationClinical Transplantation等杂志审稿人,获得第五届“人民名医优秀风范”荣誉称号。474第 14 卷器官移植凝血酶原时间国际标准化比值(prothrombin time international normalized ratio,PT-INR)和腹腔积液,与传统估算方法相比,该公式在估算肝硬化患者 GFR方面更准确,对于拟行肝移植手术的患者临床指导价值更高。临床上最常应用的检测诊断指标是 Scr 和尿量的变化,但这两项指标对AKI
10、既不敏感也不具有特异性。Scr 是肾功能最常用的指标,其变化对 AKI 缺乏敏感性,因为在健康人群中,GFR 下降超过 50%才会检测出 Scr 的变化9。因此,肾功能的变化需通过检测被肾脏清除的溶质如Scr、血清胱抑素C(cystatin C,Cys-C)、判断患者整体容量、是否应用利尿药等条件下的尿量来评估。例如,尿量和 Scr 对整体容量状态非常敏感,即使肾功能尚未出现损伤,低血容量、应用利尿药等也会引起尿量的变化10。Cys-C 由有核细胞以恒定的速率产生,几乎完全被肾小球过滤,并被近端小管再吸收和分解代谢。随着 GFR 的下降,血清中 Cys-C 水平升高11。因 Cys-C 不受性
11、别、种族或肌少症的影响,在估计肝硬化患者的 GFR 方面,基于 Cys-C 的公式比基于 Scr 的公式更准确5,但尚未在临床推广应用。近年来研究结果表明,中性粒细胞明胶酶相关 脂 蛋 白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、尿 肾 损 伤 分 子(kidney injury molecule,KIM)-1、血浆心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP)等 是 肾 损 伤 的标志物,有学者提出肝移植围手术期血浆和尿液中NGAL 升高可早期预测 AKI,其中尿液 N
12、GAL 升高是 AKI 发展和需要透析的早期独立预测因子,但仍需要进一步的研究来评估 NGAL 的临床应用是否可以改善患者的预后12。Zeng 等1学者研究出一种预测肝移植术后 AKI的新型在线计算器,该研究的目的是调查潜在的危险因素,并建立一个模型来识别肝移植术后 AKI 的高危患者。此项研究共纳入 199 例肝移植受者,数据采用最小绝对收缩、选择运算法和多元逻辑回归对因素进行选择并构建模型,采用鉴别和校准的方法来估计模型的性能,并评价其临床应用价值。结果确定全血淋巴细胞计数、红细胞计数、血清钠、胰岛素剂量和无肝期尿量这 5 个变量为肝移植术后 AKI 的独立预测因素。为方便临床使用,该项目
13、组开发了一个在线计算器,可以很容易地计算出接受肝移植手术患者的肝移植手术是挽救终末期肝病患者唯一有效的治疗手段,随着医学技术的发展,接受肝移植手术的患者数量显著增加1。肝移植术后急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是常见且严重的并发症,发生率为 40%70%,AKI 的发生被认为是多因素综合作用的结果,主要与患者术前基础疾病、下腔静脉阻断、冷缺血时间、低血压休克、缺血-再灌注损伤、感染、免疫抑制药的药物毒性作用等因素有关2-3,8%17%的 AKI 患者需要行持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),明显延
14、长住院时间、增加医疗费用4。因此,早期识别肝移植受者发生 AKI 的危险因素,并进行及时干预,对改善肝移植预后具有重要意义,已经引起众多学者的关注。1 AKI的定义与分级根据肾脏疾病改善全球预后(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)标准,AKI 是指术后 7 d 内由于各种原因导致的肾功能急剧下降或丧失,临床上诊断指标以血清肌酐(serum creatinine,Scr)和尿量为基础。AKI 具体分级标准见表 15。表 1 根据 KDIGO 定义的 AKI 分级Table 1 Staging criteria of AKI define
15、d by KDIGOAKI分级标准1 级Scr 1.5 倍基线值或任意 48 h 内升高 0.3 mg/dL,或尿量 0.5 mL/kg 持续 612 h2 级 Scr 2 倍基线值或尿量 0.5 mL/kg 持续超过 12 h3 级Scr3倍基线值或增加至4.0 mg/dL或行紧急透析,或尿量 1.9 mg/dL(168 mol/L)、BUN 27 mg/dL(9.6 mmol/L),术后发生 AKI 的患者常需要行 CRRT15。3.2 供者因素因供者资源短缺,边缘供肝的应用已成为解决供肝短缺难题的重要途径。有研究表明,边缘供肝移植受者术后 Scr 水平高于非边缘供肝移植受者16,是术后
16、AKI 的重要危险因素。此外,ABO 血型不相容的活体供肝移植术后 AKI 发生率也更高17。3.3 肝移植术中因素研究表明,冷缺血时间长、手术时间长、术中低血压、血流动力学不稳定、输血量大、严重高乳酸血症等均为肝移植术后 AKI 的危险因素18。导致血流动力学不稳定的一个重要原因是灌注后综合征(post-reperfusion syndrome,PRS),PRS 是由于再灌注后移植物和受者免疫系统即刻释放血管活性物质和促炎因子,导致全身血管阻力和心率下降,引起低血压,进而造成肾脏缺血缺氧,引发 AKI19。3.4 肝移植术后因素肝移植术后接触肾毒性药物是 AKI 发生的一个驱动因素。肝移植受
17、者术后早期常规应用 CNI 预防排斥反应,若药物剂量过大、浓度过高,则可能会通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,导致肾小球小动脉内血小板聚集增加和血栓性微血管病等,引起肾灌注降低和 GFR 降低,进而引发 AKI20。此外,术后感染、氨基糖苷类药物的使用、大量输注无氯液体等,均与肝移植术后 AKI 有关21-22。3.5 肝脏缺血-再灌注损伤近年来,越来越多的研究结果证实,肝脏缺血-再灌注损伤(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)是肝移植术后 AKI 的独立危险因素。移植物的功能,尤其是供肝脂肪变性与 HIRI 的发生显著相关23。HIRI导致A
18、KI的病理生理学过程尚不完全清楚,主要原因可能与以下几个方面有关:(1)HIRI 引起全身炎症反应,释放促炎因子和转录因子,激活中性粒细胞释放酶和细胞因子进入内皮下空间,直接引起肾脏内皮细胞损伤和单核细胞、巨噬细胞募集24;(2)内皮细胞凋亡增加,进一步加速白细胞浸润,加重炎症反应;(3)肝氧化应激和活性氧促进肾损伤;(4)HIRI 期间肾小管和肾内皮细胞的肌动蛋白骨架受损,导致细胞凋亡增加25。研究报道,术中检测再灌注后 2 h 血清合成素-1 水平对预测肝移植术后 AKI 也有一定的辅助作用26。4 肝移植术后AKI的预防随着对肝移植受者围手术期管理越来越精细化,充分评估受者有无肝移植术后
19、 AKI 的高危因素,避免应用肾毒性药物、积极维护器官功能、维持机体内环境稳定、及时识别感染并积极抗感染治疗、治疗可能进一步加重肾损伤的肝硬化相关并发症等27-29,积极完善受者术前准备对 AKI 的预防有重要作用。在一项观察性研究中,评估了术中管理在成人肝移植受者整个 AKI 风险构建中的贡献程度30。围手术期密切关注液体平衡,采取积极措施防止低血压,避免器官灌注不足,优化手术方式如改良背驮式肝移植来减少肾脏缺血缺氧,必要时可术中行 CRRT 改善电解质及酸碱紊乱等,对积极预防肝移植术后 AKI至关重要。通过缩短缺血时间或通过机械灌注技术等,尽量减少或最小化的HIRI,不仅可以改善移植物功能
20、,也可降低 HIRI 对肾脏的影响,进而降低肝移植术后AKI 的发生率和相关并发症24。血容量不足、移植物功能恢复延迟或原发性无功能、使用CNI和核苷类抗病毒药物、感染、使用造影剂、低蛋白血症等均为肝移植受者术后发生 AKI 的危险因素31-32,对于存在术后AKI高危因素的肝移植受者,避免应用肾毒性药物和造影剂,保证机体循环稳定和适当的灌注压,密切监测血流动力学指标、肾功能、尿量和尿常规。5 肝移植术后AKI的处理对肝移植术后已发生 AKI 的患者,应在 AKI 分级基础上,遵循分级管理原则:对发生或疑似 AKI 476第 14 卷器官移植1级受者,避免应用肾毒性药物;当AKI达2级或3级,
21、积极调整药物治疗方案,并考虑建立血管通路尽早行CRRT33。CNI 在 AKI 中的作用机制与肾动脉血管收缩和血栓性微血管病的发展有关,因此,对于肝移植术后发生 AKI 的患者,需要尽量减少 CNI 的使用20。此类患者减少 CNI 的应用有助于改善肾功能,且不会引起急 性细胞排斥反应发生率和病死率增加34。Hashim等35研究表明,应用巴利昔单抗免疫诱导和延迟应用他克莫司的观察组患者,肾损伤发生率较低。目前常用的最小化 CNI 的方案为巴利昔单抗联合糖皮质激素、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)、延迟应用他克莫司。因此,对于肝移植术前肾功能不全、肝移植术后
22、AKI 高风险或发生 AKI 的患者,延迟应用 CNI 可有助于保护肾功能、改善 GFR。其他改善肝移植术后 AKI 患者肾功能的方案还包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂与小剂量的 CNI 联合使用。但是这种方案在术后早期(肝移植术后 1 个月内)并没有被证明是临床获益的。Asrani 等36研究发现,与标准他克莫司剂量方案相比,小剂量他克莫司联合西罗莫司方案并没有改善 GFR。相反,小剂量他克莫司联合西罗莫司组的移植物丢失、死亡、脓毒症和血管血栓形成的发生率更高36。尽管肝移植术后早期这种方案似乎对 AKI 患者益处较少,
23、但在术后超过 1 个月后联合应用该方案,对肾脏有保护作用,可显著改善GFR37。总的来说,对于肝移植术后AKI的患者,延迟应用他克莫司方案、低剂量CNI联合MMF和(或)mTOR 抑制剂方案似乎是安全的,可在一定程度上改善和保护肾功能38。若患者经过积极调整治疗方案后肾损伤仍继续进展,尤其是术后早期阶段,可通过行 CRRT 来维持电解质和酸碱平衡、液体平衡和清除代谢废物。目前,对于 AKI 危重症患者启动 CRRT 的时机尚无统一共识。但最近的几项研究表明,早期或过早启动 CRRT无明显优势39,也有研究结果显示,早期启动 CRRT可缩短重症监护室入住时间40。AKI 诊断和治疗的另一个主要挑
24、战是常伴有其他器官并发症,临床医师应全面评估患者病情,并给予积极对症处理。6 小 结AKI 是肝移植术后常见的并发症,移植术前、术中和术后的多种因素均可导致 AKI。若 AKI 未得以及时控制,可进展为慢性肾病,显著增加肝移植受者术后病死率。及早识别疾病发生发展的各个阶段存在的可能危险因素,及时优化治疗方案,对降低肝移植术后 AKI 的发生风险,进而改善肝移植受者临床预后具有重要意义。参考文献:1 ZENG J,LI Q,WU Q,et al.A novel online calculator predicting acute kidney injury after liver transpl
25、antation:a retrospective studyJ.Transpl Int,2023,36:10887.DOI:10.3389/ti.2023.10887.2 LEE YS,CHOI YJ,PARK KH,et al.Liver transplant patients with high levels of preoperative serum ammonia are at increased risk for postoperative acute kidney injury:a retrospective studyJ.J Clin Med,2020,9(6):1629.DOI
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