雷公藤多苷治疗溃疡性结肠炎的作用机制研究进展_秦艳琴.pdf
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1、综 述基金项目:广西科技计划项目(桂科)第一作者简介:秦艳琴,在读硕士研究生,住院医师,研究方向:脾胃病的防治研究。通信作者简介:谢胜,硕士,教授、主任医师,研究方向:脾胃病的防治研究。雷公藤多苷治疗溃疡性结肠炎的作用机制研究进展秦艳琴 韦熔煌 梁雅琳 蒙华莹 黄学霞 李 超 谢 胜(广西中医药大学研究生学院,广西南宁市;广西中医药大学第一附属医院脾胃病科,广西南宁市)【提要】溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性炎症性肠病,临床上主要采用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物对该病进行治疗,但目前的临床用药存在易复发、药物抵抗等问题。雷公藤多苷是中药雷公藤的一种提取物,是雷公藤的主要活性成分,
2、具有抗炎、免疫抑制等作用,有“中草药激素”之称。研究表明,雷公藤多苷对溃疡性结肠炎有明确疗效,其可从调节免疫细胞、抑制炎症反应、抗细胞凋亡、调节肠道菌群、抑制氧化应激和保护抗氧化系统等方面,发挥其治疗溃疡性结肠炎的作用。本文主要针对雷公藤多苷治疗溃疡性结肠炎的作用机制研究进展进行综述。【关键词】溃疡性结肠炎;雷公藤多苷;作用机制;中草药;综述【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】():溃疡性结肠炎(,)是一种慢性非特异性炎症性肠病,具有易复发的特点,其主要临床表现为反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重等症状,其发病机制复杂。目前研究发现,该病的发生与遗传因素、免疫反应失调、环境因素、肠
3、道微生态紊乱有关,其中免疫异常是 的重要发病因素。目前西医治疗常用的药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等,但存在易复发、药物抵抗等问题。雷公藤多苷是中药雷公藤的一种提取物,是雷公藤的主要活性成分,具有抗炎、免疫抑制等作用,有“中草药激素”之称,主要应用于类风湿性关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮等免疫性疾病的治疗。雷公藤多苷生物活性由二萜类成分、三萜类成分及生物碱类成分协同产生。钦丹萍等的研究表明,雷公藤多苷可用于对激素抵抗或使用其他免疫抑制剂受到限制的 患者,其能够有效改善患者腹痛、腹泻、里急后重等症状,明显减轻黏膜溃疡、充血、炎症细胞的浸润程度。本文通过总结雷公藤多苷对 的作用机制,
4、为其临床应用提供理论依据。调节免疫细胞 和调节性 淋巴细胞(,)是已知的淋巴细胞亚群,对诱发和加重 患者肠道损伤具有重要作用。是肠黏膜表面促炎反应的关键启动子,可以产生具有促炎作用的白细胞介 素(,)、等。是一种免疫抑制调节细胞,可在肠道固有层中抑制肠道自身免疫炎症反应。和 平衡在调节炎症免疫反应进而维持肠道稳态方面发挥着重要作用。雷公藤多苷能抑制 分化,促进 分化,且可重建 平衡,减轻肠道炎症。巨噬细胞具有抗原提呈、吞噬、免疫防御和炎症调节等多种功能,自噬能够调控巨噬细胞极化方向,参与炎性反应的调节。雷公藤多苷能降低 小鼠结肠巨噬细胞内自噬相关蛋白 微管相关蛋白 轻链 表达,进而抑制细胞自噬
5、,抑制炎症反应,对结肠组织起到保护作用。抑制炎症反应多种细胞因子共同参与了 的发病过程。如 家族成员、,、在 患者血清中均显著升高,在肠道炎症反应中发挥促炎作用;、为抗炎细胞因子,具有抑制炎症反应的作用,在活动期 患者血清中其水平降低。肿瘤坏死因子(,)是一种主要由单核细胞、巨噬细胞和 淋巴细胞产生的促炎症细胞因子,在 中的作用是促使中性粒细胞聚集而引起炎症反应;其可促进 的产生,诱导 趋化因子激活中性粒细胞加剧局部肠道炎症;其还能够协同 干扰素改变肠道上皮的屏障功能,。由此可推测,促炎细胞因子与抗炎细胞因子失衡可能是 的一个重要发病机制。研究表明,雷公藤 多 苷 能 有 效 降 低、等细胞因
6、子的表达水平,同时上调、的表达水平,。核因子(,)是一种转录因子,活化可促进促炎细胞因子、的释放,加重肠黏膜炎症,参与 发病。样受体(,)是启动炎症反应及免疫应答的重要模式识别受体,为其成员之一。患者肠上皮固有层细胞中的 表达明显升高,在 发病中扮演重要角色。雷公藤多苷可抑制 表达,影响髓样分化因子(,)诱发信号通路下游的 受体关联因子(,)表达,从而抑制 活化,减少炎症因子、的释放,即抑制 通路,从而抑制促炎细胞因子释放,减轻肠道炎症反应。巨噬细胞游走抑制因子(,)是一种重要的促炎介质,来源于活化的 淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞等。能促使活化免疫细胞和巨噬细胞分泌、等多种促炎细胞因子,参与
7、免疫性疾病与炎症性疾病的进展。钟宇等研究发现,在 大鼠模型结肠组织中呈高表达。此外,景姗等发现在 患者血清中 水平亦升高。钟继红等发现,雷公藤多苷可有效降低 小鼠结肠组织中的 水平,进而抑制促炎细胞因子释放,缓解肠道炎症。由此可见,雷公藤多苷可通过平衡促炎细胞因子与抗炎细胞因子水平,发挥抗炎作用;其也可通过调节中间介质因子水平,抑制促炎细胞因子释放,减轻肠道黏膜损伤。抗细胞凋亡作用细胞凋亡的启动与 激活密切相关,细胞受损导致其线粒体外膜被破坏,致使细胞色素 释放进入胞浆,与 等结合形成凋亡小体,进而激活 启动细胞凋亡。在细胞凋亡过程中占据核心地位,被称为“死亡执行蛋白酶”。细胞淋巴瘤(,)基因
8、是与凋亡密切相关的原癌基因之一,主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中,基因通过抑制 级联反应进而抑制细胞凋亡,从而延长细胞生存时间。步楠等研究显示,与生理盐水组相比,模型组大鼠肠黏膜细胞凋亡率、的表达水平明显升高,表达水平显著降低;与 模型组大鼠相比,经雷公藤多苷干预后的大鼠肠黏膜的、表达水平明显下降,表达水平明显上升。这表明雷公藤多苷能够有效抑制肠黏膜细胞线粒体途径所介导的细胞凋亡,具有抗细胞凋亡作用。调节肠道菌群作用肠道微生物与宿主之间存在相互作用,肠道菌群失调可能是触发或加重 的因素。研究表明,相较于正常的肠道微生物组,肠道微生物组的分类多样性普遍下降,同时厚壁菌门数量下降,变形菌门
9、数量增加。患者肠道中致病性大肠埃希菌、脆弱拟杆菌和螺杆菌等致病菌的检出率明显高于健康人群。研究表明,在 小鼠模型中,厚壁菌门数量明显减少,拟杆菌门数量增加;给予低、中、高剂量雷公藤内酯干预后,小鼠肠道微生物群恢复正常,微生物多样性得到显著改善,在“门”分类水平上,拟杆菌门数量减少,厚壁菌门数量增加在“属”分类水平上,拟杆菌和毛螺菌属数量减少。而雷公藤内酯为雷公藤多苷最主要的活性成分之一,由此表明雷公藤多苷具有调节 肠道菌群的作用,即其可通过改善肠道微生物种类,调节肠道菌群结构,进而恢复肠道菌群稳态。抑制氧化应激、保护抗氧化系统研究表明,的结肠黏膜损伤与氧化应激反应密切相关。活性氧簇是有氧代谢的
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