磁性功能支架用于骨组织工程的研究进展_段晶.pdf
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1、材料导报 Materials Reports ISSN 1005-023X,CN 50-1078/TB 材料导报网络首发论文材料导报网络首发论文 题目:磁性功能支架用于骨组织工程的研究进展 作者:段晶,吴佳蕾,林涛,邵慧萍 网络首发日期:2022-06-20 引用格式:段晶,吴佳蕾,林涛,邵慧萍磁性功能支架用于骨组织工程的研究进展J/OL材料导报.https:/ 网络首发网络首发:在编辑部工作流程中,稿件从录用到出版要经历录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿等阶段。录用定稿指内容已经确定,且通过同行评议、主编终审同意刊用的稿件。排版定稿指录用定稿按照期刊特定版式(包括网络呈现版式)排版后的稿件,可
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3、子杂志社有限公司签约,在中国学术期刊(网络版)出版传播平台上创办与纸质期刊内容一致的网络版,以单篇或整期出版形式,在印刷出版之前刊发论文的录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿。因为中国学术期刊(网络版)是国家新闻出版广电总局批准的网络连续型出版物(ISSN 2096-4188,CN 11-6037/Z),所以签约期刊的网络版上网络首发论文视为正式出版。材料导报,2023,37(10):21100129 DOI:10.11896/cldb.21100129 http:/www.mater- 1 磁性功能支架磁性功能支架用于用于骨组织工程的研究进展骨组织工程的研究进展 段 晶,吴佳蕾,林 涛,邵慧萍*
4、(北京科技大学新材料技术研究院,北京 100083)支架引导再生在创伤、肿瘤、切除等引起的严重骨缺损的治疗和修复中起着至关重要的作用,目前发展的磁性功能支架已被证明自身或者结合外部磁场可以影响细胞代谢行为,通过磁性环境来促进骨组织再生,特别是结合外部磁场的作用,可以有效远程控制药物释放和激活细胞表面通道,介导一系列成骨相关通路,诱导细胞分化、促进组织生长、骨缺损再生等反应,同样磁性支架在热疗、磁共振成像、靶向递送等方面也有着广泛的应用潜能,因此利用磁性材料来提高骨组织工程效率、为骨缺损的修复提供了一定保障。本文综述了磁性支架的复合、制备技术、促进骨再生机制,以及磁场和磁性支架的协同功能,并总结
5、几种磁性功能支架在骨组织修复工程领域中的研究及其应用。关键词:关键词:磁性纳米颗粒(MNPs)磁性功能支架 骨修复 骨组织工程 通讯作者:通讯作者:邵慧萍, 中图分类号:中图分类号:R318.08 文献标识码:文献标识码:A 引用格式:段晶,吴佳蕾,林涛,邵慧萍.磁性功能支架在骨组织工程中的研究进展 J.材料导报,2023,37(10):21100129 Research Progress of Magnetic Functional Scaffolds for Bone Tissue Engineering DUAN Jing,WU Jialei,LIN Tao,SHAO Huiping*I
6、nstitute of Advanced Materials and Technology,University of Science and Technology Beijing,Beijing 100083,China Scaffold-guided regeneration performs an essential function in the therapy of severe bone defects caused by trauma,tumor,resection,and more.Magnetic scaffolds have been demonstrated to inf
7、luence cellular metabolic behavior by themselves or external magnetic fields.In particular,the combination of external magnetic fields can effectively control the release of drugs and activate channels on the cell surface to mediate a series of osteogenesis-related pathways,promoting cell differenti
8、ation and tissue regeneration.Additionally,the magnetic scaffolds have potential applications in thermal therapy,magnetic resonance imaging,targeted delivery,etc.Therefore,the magnetic scaffolds provide a certain guarantee for improving the repair efficiency of bone tissue engineering.The composite
9、methods,preparation technologies,mechanism of promoting bone regeneration for the magnetic scaffolds,and the synergistic function of magnetic field and magnetic scaffold have been reviewed in this paper.It also summarizes the applicatory research of several magnetic scaffolds in bone tissue repair e
10、ngineering.Keywords:magnetic nanoparticles(MNPs),magnetic scaffolds,bone repair,bone tissue engineeringCorrespondence:Shao Huiping, 0 引言引言 网络首发时间:2022-06-20 17:25:44网络首发地址:https:/ DOI:10.11896/cldb.21100129 http:/www.mater- 2 骨骼一般由羟基磷灰石(HA)、水和胶原蛋白等构成的矿物有机复合体,骨组织在提供运动机械支撑、保护重要器官以及调节钙、磷代谢中起到重要作用1。骨质缺损
11、严重威胁着人类的健康,其诱因有很多种,包括各种事故、外科创伤、肿瘤、疾病感染、先天缺陷和老龄化等2,而创伤中骨移植需要大量的骨组织,由于自体骨的来源有限,异体骨又具有免疫原性应答或者疾病传播等问题3。因此,发展有效的骨组织修复与重建材料已经成为生物医学材料研究领域的重要部分。骨组织工程是一种在损伤部位重建功能性组织的方法,通常包括种子细胞、生长因子和多孔支架,所构建的系统要求满足生物力学条件、具有良好的生物相容性、适应机体的生理等4。尽管生物惰性和生物活性替代品已经在临床上成功应用,但还存在着许多问题,由于支架无法对生理或生物化学的刺激产生响应和植入物的表面性能抑制新组织的再生等,造成植入支架
12、与体内骨不愈合或延迟接合甚至不接合5,此外,还存在支架植入后失去外部的直接干预影响,骨诱导活性因子等生物材料无法重新装填在支架上6,以及支架的血管化率低7等问题。受机械刺激和磁环境增强骨再生和骨折愈合的启发,磁性支架引起了越来越多研究者的关注,旨在通过磁性纳米粒子(MNPs)构建的磁性支架来改善上述问题8,磁性支架通过 MNPs改善支架表面性能,并且 MNPs 自身构建的磁性微环境可以影响细胞行为,明显诱导实质性血管组织和新骨组织形成,显示出优异的骨再生能力9,10。此外,磁性支架结合外部磁场能够通过驱动载药的磁性颗粒,使生长因子、激素和多肽等因子沉积在支架组织上,实现生物材料的重新装填和实时
13、诱导骨组织再生,同时磁性支架在局部热疗、磁共振成像、基因治疗等方面有广阔的应用前景11-13,如图 1 所示,这些积极的结果表明,在支架中构建磁性微环境是促进骨再生和搭建多功能平台的有效策略。本文从磁性支架的基体材料、常见掺杂的 MNPs、MNPs 的复合方式和支架制备技术进行阐述,重点探讨了磁性支架的促进骨再生的功能、磁环境对骨组织再生的影响机制、磁性支架响应外部磁场对原位骨再生的协同作用,并介绍了几种功能磁性支架在热疗、靶向递送释放、磁共振成像等上的应用,此外还总结了磁性支架在骨修复和治疗中可能的潜在机制和前景。材料导报,2023,37(10):21100129 DOI:10.11896/
14、cldb.21100129 http:/www.mater- 3 图图 1 磁性支架的多种功能11 Fig.1 Multiple functions of magnetic scaffolds11 1 磁性支架磁性支架-促进骨再生促进骨再生 1.1 磁性支架基体材料磁性支架基体材料 磁性支架的构建主要将 MNPs 复合在基体材料中(少数磁性支架只采用 MNPs),目前骨组织修复工程中基体材料多采用具有生物活性和生物可降解性的材料,以及良好的骨诱导、骨传导和骨整合的性能要求。常采用陶瓷和高分子聚合物以及其复合材料来构建支架基体,陶瓷类多采用生物玻璃、硅酸钙、磷酸钙(TCP)、羟基磷灰石(HA),
15、高分子聚合物类材料采用海藻酸钠、聚乳酸(PLA)、聚己交酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚 L-丙交酯(PLLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、壳聚糖(CS)、胶原蛋白、明胶等等14。随着人类对骨层次结构的进一步研究,采用仿生策略,来模拟天然骨的结构和性能,通过直接添加、原位矿化和 3D 打印等技术制备的矿化胶原蛋白支架是骨组织修复工程中理想的基体支架,此外,一些介孔结构材料、压电材料等特殊智能材料在骨修复上也有一定的应用潜能15。MNPs 由于其独特的磁性和良好的生物相容性而被用作生物材料,常被复合在基体材料中来构建磁性复合支架,以下通过几个方面来阐述 MNPs 在构建修复支架的多种功能。
16、1)MNPs 通过细胞内吞进入细胞内部使其更容易影响细胞的生理功能16,并且一旦磁性颗粒暴露于外部磁场,它们将被快速磁化,磁性颗粒和磁场共同作用可以增强其骨组织修复治疗的有效性11。2)MNPs 本身是一个没有畴壁的单个磁畴,其作为微磁源可以产生微小的磁场,从而连续稳定地对细胞产生磁刺激,可以提高细胞的活性,促进细胞增殖分化,成骨基因的表达和骨基质的形成,对骨组织再生过程有积极的作用9,17。3)MNPs 使得支架的润湿性也得到改善,从而导致更多的蛋白质吸附和细胞附着和增殖,有效提高支架与生物体的整合18。4)掺杂 MNPs 还可以改善支架的结构性能和机械性能,而不会对理化反应和细胞相容性产生
17、负面影响9,19。除此之外,在植入初期,炎症是支架不可避免的首要问题,磁性支架中的 MNPs 可以抑制慢性炎症反应并刺激急性炎症反应,并且磁性支架可以募集炎症相关的蛋白和免疫细胞,这显著增强骨伤口的愈合和细胞外基质的重塑,并促进了炎症免疫向再生阶段的过渡,有文献证明长期暴露于磁环境可能通过刺激促炎细胞因子的产生和增加某些血液学参数来影响免疫反应20,21。因此将磁性纳米材料掺杂在骨组织修复支架中,可以丰富修复支架的功能性,开发磁性功能支架在骨组织修复中具有巨大应用潜力。各种常见掺杂的 MNPs 总结如表 1,目前选用的磁性材料常见的有四氧化三铁(Fe3O4),此外还有铁、氧化铁(-Fe2O3)
18、、尖晶石铁氧体(MeFe2O4,Me=Co、Mn、Zn、Ni、Mg)、锶铁氧体(SrFe12O19)、钇铁石榴石(Y3Fe5O12)等等,支架中复合磁性纳米材料会引入诸多的功能性离子,可以进行有目的地诱导,并提高骨组织工程的效率,如 CoFe2O4应用于骨支架,因为 Co2+离子具有诱导骨髓基质细胞新生血管的潜力材料导报,2023,37(10):21100129 DOI:10.11896/cldb.21100129 http:/www.mater- 4 22,SrFe12O19纳米颗粒掺入骨支架中还可以募集内源性干细胞,Sr2+的促进成骨效果也很明显23。在众多磁性材料中,主要考虑磁性能和生物
19、安全性等,铁氧体磁性材料具有良好化学稳定,在细胞培养和动物实验中展示出 MNPs 具有良好的细胞相容性,其中 MNPs 的粒度、表面性能和递送途径都会影响它们在体内的代谢和生物分布,MNPs 在体内主要通过生物降解,其通过细胞内吞后聚集在溶酶体,在相关酶的作用下降解并会释放出金属离子,支架基质局部会富集相对高浓度的金属离子,磁性支架拥有不同的成骨效果以及减少全身性副作用的优势24。然而,由于大多数磁性支架的在人体内治疗水平是未知的,以及释放高活性的 MNPs 在生物体内的代谢问题、控释问题、体内积累等生物安全问题急需进一步的探究,因此难以确定适当的金属离子负载程度和在确定的时期内释放的适当量。
20、表 1 常见掺杂的磁性纳米颗粒 Table 1 Summary of various magnetic nanoparticles 磁性纳米颗粒 功能性离子的作用 生物相容性 主要优势及应用 参考 Fe3O4-Fe2O3 磁性支架中 Fe3+的释放提高人脐静脉内皮细胞的存活力,并显着增强血管生成 Fe2+参与血红蛋白、肌红蛋白等携氧蛋白的氧化还原反应等 附着磁性支架上细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性和成骨基因表达增加了约 3 倍,细胞对骨基质矿物质的合成量增加了约 23 倍,Fe3O4是构建磁性支架使用最为广泛的材料 容易构建超顺磁性纳米颗粒,形成磁响应支架,在 4D 支架构建、磁热疗、增强 M
21、RI 成像、靶向给药等上具有优势,具有良好磁性能和生物安全性,在体内可以代谢和清除 16,25-29 ZnFe2O4 Zn2+为骨中的一种基本微量元素,其在促进成骨细胞活性的同时抑制破骨细胞分化,锌缺乏症与多种骨病有关,如骨生长迟缓、骨密度低、骨质疏松等。合适剂量的材料具有良好的细胞相容性(成骨样细胞评估)功能离子的引入改善了磁性材料基体的生物性,有潜力构建抗菌材料、磁热疗多功能的骨修复支架 30,31 CoFe2O4 纳米结构的 Co2+离子具抗菌活性,Co2+离子具有诱导骨髓基质细胞新生血管的潜力 钴盐已被应用于治疗贫血的医学中,钴是维生素 B12的必需成分,但无机形式的钴离子对人体有害,
22、取决于其剂量,改善组织的血管化效率,提高细胞活力和增殖能力,具有药物递送、骨癌治疗和促进骨组织再生潜力 22,32,33 MgFe2O4 Mg2+在骨骼重塑中参与骨骼代谢,通过增加成骨细胞活性来避骨质减少 MgFe2O4支架表面具有良好的 细 胞 粘 附 和 增 殖 能 力(MC3T3-E1 细胞),可促进ALP 活化 在促进骨的再生、抗菌、热疗、靶向给药等多方面都具有应用潜力 34 SrFe12O19 Sr2+通过诱导干细胞分化、促进成骨细胞增殖和降低破骨细胞活性来减少骨吸收等多方面促进骨组织的再生 诸多实验验证其生物相容性,其在人体中不会引起急性中毒,并且雷奈酸锶已经用于临床治疗骨质疏松症
23、 无需外加磁场即可提供一定的磁环境,在磁热疗和近红外光热疗的上有应用潜力 35-37 1.2 磁性支架的复合方式磁性支架的复合方式 磁性支架的主要复合方式有:1)通过浸泡、喷涂等后处理方式,在多孔支架基体材料上形成磁性材料涂层38。2)磁性纳米材料以预混粉的形式均匀分布在支架基体材料中5。3)MNPs 原位自组装,在基体颗材料导报,2023,37(10):21100129 DOI:10.11896/cldb.21100129 http:/www.mater- 5 粒或纤维上形核或依附,均匀分布在基体中39。4)晶格取代,将 Fe3+或 Fe2+取代基体材料中特殊晶格位置,从而将磁性引入到支架当
24、中,形成磁性羟基磷灰石等支架基体材料40。不少研究将 MNPs 表面改性后再进行掺杂,如包覆高分子或无机材料等形成核壳结构,如图 2 所示 MNPs 掺杂在水凝胶、聚合物,以及磁性材料原位形核在生物陶瓷纤维基体中等。磁性涂层复合,磁性涂层主要是在多孔支架制备完成之后,附着在支架表面,一般通过浸泡在 MNPs 分散溶液中,通过 MNPs 较高的表面能和支架多孔毛细作用,吸附MNPs 形成涂层。第二、第三两种方式可以实现使得磁性相在支架中均匀分布目的,一般可以采用在制备过程中通过加入 MNPs,将基体材料与磁性粉末预混合后进行制备,还可以采用原位合成的方法,考虑 MNPs的易团聚性,基于溶液体系环
25、境下,在基体纤维或颗粒上形核附着,达到均匀分布的目的。晶格取代,如Fe3+离子等在不同 Ca2+位置被引入羟基磷灰石或磷酸钙晶格中,引起超顺磁性行为,减少了作为支架中磁性第二相的存在,避免部分不耐热的磁性材料和 MNPs 的生物学安全问题。Panseri 等41制备了磁流体浸润和原位形核的 HA/胶原磁性复合支架,生物实验表明磁流体浸润的支架中残留 MNPs 明显高于原位形核的磁性支架,并且浸润支架的降解过程较慢,原位形核的磁性支架比浸润支架的骨愈合率要高,原位形核的支架的孔隙率、磁性相的均匀分布以及 MNPs 在复合材料中的低浓度可能是促进骨骼愈合更快的因素。图图 2 MNPs 常见的掺杂方
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