海洋链霉菌次级代谢产物研究进展.pdf
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1、生物技术进展生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 844 852Current Biotechnology ISSN 20952341进展评述进展评述Reviews海洋链霉菌次级代谢产物研究进展陈巧莉1,2,3,黄杰1,2,3,陈森瑜1,2,3,潘少婷1,2,3,唐灵芝1,2,3,洪璇1,2,3*1.厦门医学院,厦门市海洋药用天然产物资源重点实验室,福建 厦门 361023;2.厦门医学院,海洋生物医药资源福建省高校工程研究中心,福建 厦门 361023;3.厦门医学院药学系,福建 厦门 361023摘 要:链霉菌作为最高等的放线菌,广泛分布于多种生态环境中,具有复杂而独特的形
2、态分化周期和强大的次级代谢能力。链霉菌的次级代谢产物具有抗感染、抗肿瘤、抗炎抗氧化、免疫调节等生物活性,是天然活性产物的主要来源之一。近年来随着对海洋资源的开发,许多新型的海洋链霉菌及其丰富的次级代谢产物被发现。从海洋链霉菌的生物活性物质、育种和发酵培养3个方面综述了海洋链霉菌次级代谢产物的研究进展,以期为缩短海洋链霉菌的发酵周期,提高次级代谢产物产量活性以及开发新型的海洋药物等提供参考和借鉴。关键词:海洋链霉菌;次级代谢产物;生物活性DOI:10.19586/j.20952341.2023.0093 中图分类号:Q935,TQ920.1 文献标志码:AResearch Progress on
3、 Secondary Metabolites of Marine StreptomycesCHEN Qiaoli1,2,3,HUANG Jie1,2,3,CHEN Senyu1,2,3,PAN Shaoting1,2,3,TANG Lingzhi1,2,3,HONG Xuan1,2,3*1.Xiamen Key Laboratory of Marine Medicinal Natural Products Resources,Xiamen Medical College,Fujian Xiamen 361023,China;2.Fujian Universities and Colleges
4、Engineering Research Center of Marine Biopharmaceutical Resources,Xiamen Medical College,Fujian Xiamen 361023,China;3.School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,Xiamen Medical College,Fujian Xiamen 361023,ChinaAbstract:Streptomyces is widely distributed in various ecological environments as the
5、most advanced actinomycete.It has complex and unique morphological differentiation cycles and strong secondary metabolic abilities.Secondary metabolites of Streptomyces have many biological activities such as anti-infection,anti-tumor,anti-inflammatory and anti-oxidant,immune adjustment and other bi
6、ological activities,which is one of the main sources of natural active products.In recent years,with the development of marine resources,many new types of marine Streptomyces and their rich secondary metabolites have been discovered.The research on secondary metabolites of marine Streptomyces was re
7、viewed,and the bioactive substances,breeding and fermentation culture of marine Streptomyces were summarized,in order to provide reference and help in shortening the fermentation cycle of marine Streptomyces,improving the yield and activity of secondary metabolites,and developing new marine drugs.Ke
8、y words:marine Streptomyces;secondary metabolites;biological activity链霉菌属(Streptomyces),隶属于细菌界,放线菌门,放线菌纲,放线菌亚纲,放线菌目,链霉菌亚目,链霉菌科(Sterptomycetalidae)。链霉菌具有发育良好的分枝菌丝,菌丝无横隔,分化为营养菌丝、气生菌丝和孢子链1。链霉菌是最高等的放线菌,在放线菌中占比最高。研究发现,链霉菌不收稿日期:20230728;接受日期:20230829基金项目:国家级大学生创新创业训练计划项目(202312631001);福建省自然科学基金面上项目(2022J0
9、11401);厦门市自然科学基金面上项目(3502Z20227227);福建省大学生创新创业训练计划项目(S202212631006);福建省本科高校教育教学改革研究项目(FBJG20190201);厦门医学院校级科研项目(K2023-25)。联系方式:陈巧莉E-mail:;*通信作者 洪璇 E-mail:陈巧莉,等:海洋链霉菌次级代谢产物研究进展仅广泛分布于陆地,在海洋中也多有踪迹。海洋链霉菌主要来源于海洋动物、海洋植物、海泥和海水等2。本文对近几年文献进行了梳理,以海洋链霉菌的次级代谢产物为核心,对其生物活性物质、选育与发酵培养进行综述,以期在海洋链霉菌的培养发酵及开发新型的海洋药物等方面
10、提供参考和借鉴。1海洋链霉菌具有生物活性的次级代谢产物与其他细菌相比,链霉菌具有较为复杂的发育分化过程,在形态分化的同时伴随着复杂的生理变化和大量的次级代谢产物合成3。此外,链霉菌所产生的次级代谢产物具有丰富的生物活性,可应用于医药、食品、农业等多个领域。1.1抗菌类目前,大约有75%的工业抗生素来自于链霉菌。链霉菌的次级代谢产物因具有较强的抗菌活性受到人们的广泛关注。研究人员从海洋链霉菌Streptomyces sp.S598发酵液中分离纯化得到二活菌素(图1-1),其具有显著的广谱抗细菌活性,对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌的最低抑制浓度(minimum inhibitory co
11、ncentration,MIC)为 5 g mL-1,对大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌的MIC为2.5 g mL-1,对肺炎链球菌、流感嗜血菌的MIC为0.125 g mL-1。此外,还具有显著的抗革兰氏阳性菌活性,其中对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)28300的MIC0.125 g mL-1 4。近年来,由于人们过度使用抗生素,导致多重耐药性细菌的出现。一些研究人员开始关注海洋链霉菌次级代谢产物对耐药菌的影响。Cho等5从来源于海洋的链霉菌MBTI36中提取到一种新的色霉素(图 1-2),对 MRSA 具有有效的抗菌活性,在21次传代实验中观察到该色霉素对MRSA的MIC从0.13 g mL
12、-1增加到0.25 g mL-1,提示在 21 次传代过程中未检测到耐药性(在此研究中,耐药性被定义为比初始MIC增加超过4倍)。此外,有研究从海洋链霉菌属307-9中分离出具有抑制抗万古霉素粪肠球菌活性的新型替达霉素(图 1-3),这些发现有可能缓解抗生素的耐药性危机6。银纳米颗粒(silver nanoparticles,SNPs)作为抗菌材料,具有化学性质稳定、耐光和耐热的特性,在医学上应用广泛且有望代替抗生素。现阶段放线菌已被确定为各种来源的金属纳米颗粒的有效合成剂,可通过微生物合成得到高效能高产量的 SNPs。2022 年,Sobhy 等7将海洋来源的Streptomyces roc
13、hei MS-37的次级代谢物与硝酸银结合作为创建 SNP 的前体,合成生态友好型SNPs。随后通过一系列活性及安全性检测证明该SNPs对从牙龈炎标本中分离的口腔生物膜具有出色的抗菌活性,为使用海洋放线菌进行银纳米颗粒生物合成开辟了一条新途径。同年,Maha等8从海洋中分离出一种新的链霉菌M2,经基因鉴定后用于硝酸银绿色合成SNPs。利用刃天青微量滴定稀释法对所得的SNPs进行评估,结果表明其对多重耐药细菌具有良好的抗菌活性,其中对铜绿假单胞菌的MIC最低,为2 g mL-1,对奇异变形杆菌的MIC值最高,为64 g mL-1。此外,研究人员还发现将SNPs与哌拉西林-他唑巴坦联用对实验中所有
14、的革兰氏阴性菌具有协同抗菌活性。1.2抗肿瘤类海洋链霉菌除了广泛应用于抗生素外,在抗肿瘤领域也有巨大的潜能。洪玉林等9从海洋放线菌Streptomyces sp.中分离出新的次级代谢产物Lu01-M,结果发现 Lu01-M 对前列腺癌症细胞(PC3、DU145、LNCaP)具有强大的抗增殖活性,其半抑制浓度(50%inhibiting concentratior,IC50)分别为 1.030.31、2.120.38、1.270.25 g mL-1,在前列腺癌抗癌剂开发中具有潜力。古静燕10对来自胶东半岛沿海的放线菌进行抗肿瘤筛选,发现海 洋 白 浅 灰 链 霉 菌(Streptomyces a
15、lbogriselous)A2002中代谢的一类三环缩醛内酯素类化合物具有潜在的抗肿瘤活性。其中,5-羟基三环缩醛内酯素(图 1-4a)浓度为 1.56 g mL-1时,呈典型的G2/M期抑制,并在3.166.25 g mL-1达高峰,抑制率达到 57.2%;三环缩醛内酯素(图 1-4b)浓度为25 g mL-1时表现出G2/M期抑制活性,50 g mL-1抑制活性最强。赖珍珠11对来源于南海深海的链霉菌 Streptomyces lusitanus SCSIO LR32 的次级代谢产物进行探究,发现链霉菌 Streptomyces lusitanus SCSIO LR32生产的6种角环素类化
16、合物中化合物grincamycin J(图1-5a)和化合物A-7884(图1-845生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology注:1二活菌素;2色霉素;3替达霉素;4a5-羟基三环醛内酯素;4b三环缩醛内酯素;5agrincamycin J;5b化合物A-7884;6缬氨霉素及其类似物;7紫罗兰酮;8a7,4-二羟基异黄酮;8b5,7,4-三羟基异黄酮;8c丁烯酸内酯-I;9放线菌素X2;10吲哚生物碱类;11wailupemycins H(1)和I(2)。图1化合物111的结构式Fig.1Structures of compounds 111846陈巧莉,等:海洋
17、链霉菌次级代谢产物研究进展5b)对5株人肿瘤细胞(乳腺癌细胞MDA-MB-435和 MDA-MB-231、人大细胞肺癌细胞 NCI-H460、人结肠癌细胞 HCT-116、人肝癌细胞 Hep-G2)有明显的细胞毒性,对上述细胞的 IC50值在 0.46.9 mol L-1之间。1.3抗病毒类与细菌相比,病毒的变异能力更强。一些学者也从链霉菌中提取出具有抗病毒活性的代谢产物。Nayer等12使用MTT比色法评估来自链霉菌属NFM6提取物的抗病毒活性,结果表明提取物在无毒浓度下对单纯疱疹病毒、甲型肝炎病毒、柯萨奇B4病毒表现出良好的抗病毒活性,选择性指数分别为13.25、9.42和8.25。Jok
18、o等13检测了来自海洋黄瓜相关细菌链霉菌SV 21产生的4种缬氨霉素及其类似物(图1-6)的抗病毒作用,结果显示缬氨酶素(R3)及其类似物(R2和R4)具有较强的抗丙型肝炎病毒作用。Wang等14研究发现海洋来源的优素菲链霉菌OUC6819通过异源表达三型聚酮合酶基因VioA产生了6种紫罗兰酮(图1-7),其中所有甲基化的VLP(1-4)均显示出比非甲基化的VLP(5-6,A,C)具备更好的抗甲型流感病毒活性,其IC50值为30.6132.4 mol L-1(抗H1N1活性)和45.3150.0 mol L-1(抗H3N2活性)。1.4激素类链霉菌次级代谢产物包括植物激素类物质,比如生长素、赤
19、霉素等。赵韵宇等15从海洋链霉菌6-1发酵液的乙酸乙酯萃取物中分离得到3个单体化合物(图1-8a、8b、8c),其中5,7,4-三羟基异黄酮是一种酪氨酸激酶抑制剂,具有抑制免疫细胞活性,其结构与雌激素结构相似,因而具有类雌激素和抗雌激素活性的双重作用及抗骨质疏松功能。Liu等16从大豆(Glycine max)及其根际土壤中分离得到链霉菌 NEAU-S7GS2,并证明其具有产生植物激素吲哚乙酸(indoleacetic acida,IAA)的潜力,最大产量为 17.540.61 g mL-1。麻金金等17从玫瑰黄链霉菌NKZ-259的发酵培养中发现其次级代谢产物IAA,通过对发酵培养基的优化,
20、IAA的产量比原始培养基提高了3倍,从而为后期 IAA 的分离纯化及制剂开发奠定了基础。1.5色素类近年来,微生物合成的色素分子在食品和药物工业领域应用广泛,因此能够产生多种色素的链霉菌属在生物技术应用领域获得了一定关注。如 Chatragadda 等18发现从沿海沉积物样本中分离的链霉菌 BSE6,在含有 2%NaCl的 Minimal 肉汤及其他培养基中产生粉红色色素。Wei等19研究从海洋蓝链霉菌中分离的一种产生明亮橙黄色色素的放线菌素X2(AC.X2)(图1-9),其在染色实验中相较于棉织物、丝绸织物具有更好的颜色强度、保色性、堆积能力等天然染料活性,且经染色的丝绸织物较未染色织物具有
21、良好的色牢度和紫外线防护能力。Selvakumar等20研究从海洋海绵中分离出来的链霉菌菌株AQBWWS1,发现在荧光白光下发酵该菌可生成食品级色素类胡萝卜素,这将有利于进一步研究食品级色素的大规模生产及其作为食品着色剂和饲料添加剂的可能。Sheefaa 和 Sivaperumal21在海洋沉积物中初步分离出一类链霉菌属微生物,对此微生物进行总抗氧化活性、DPPH自由基测定和脂质过氧化测定,发现该微生物具有产生黑色素的能力,并显示出潜在的抗氧化特性。在DPPH浓度测定中,150 g mL-1的黑色素显示出93.47%的清除率。1.6酶类链霉菌属能够产生很多酶类物质,如蛋白酶、几丁质酶、果胶酶等
22、。Priyanka等22从红链霉菌VITSS1中纯化了一种纤溶蛋白酶。张宏宇等23从渤海湾分离的海洋链霉菌CC0208中发现了20种与纤维素降解密切相关的酶,这将有助于科研工作者破解纤维素降解机制。陈瑞勤等24研究了来自北极海洋的链霉菌604F卤化酶的基因特征,发现Streptomyces sp.604F能够产生新的非色氨酸卤化酶,为后续寻找目的卤化物提供了指导。链霉菌所产生的酶类化合物在食品保鲜领域也有一定的应用潜力。例如,研究人员制备了一种来自海洋链霉菌 S1的新型糖苷水解酶(glycoside hydrolases,GH)家族46壳聚糖酶(SlCsn46),发现纯化的 SlCsn46 在
23、 pH 6.0 和 50 C 下表现出最大的活性。通过调整 SlCsn46的添加量,研究人员发现SlCsn46对其水解2%和4%胶体壳聚糖表现出更高的效率,并且能够制备聚合度2-4、2-5和2-6的低聚壳聚糖(chitosan oligosaccharide,COS)。这3种COS可以有效延长预包装豆腐的保质期,在食品保鲜中有潜在的应用价值。此外,研究人员还发现二价锰离子可作为活化剂,提高 SlCsn46的稳定性25。847生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology1.7酶抑制剂类海洋链霉菌不仅能够产生酶类次生物质,还具有抑制酶活性的代谢产物。江宏磊等26从海洋来源链
24、霉菌FIM090041中分离到2个吲哚生物碱类活性化合物(图 1-10),对神经氨酸酶具有一定的抑制作用,IC50分别为 67.8 mol L-1和122.8 mol L-1,抑制常数分别为13.5 mol L-1和21.6 mol L-1。陈正波等27从链霉菌属 OUCMDZ-3434 发酵液中发现2个新的差向异构聚酮(图 1-11),并将其命名为 Wailupemycins H(1)和I(2)。实验人员利用对硝基苯基-D-吡喃葡萄糖苷作为底物测定化合物的-葡萄糖苷酶抑制作用,发现这2个化合物对-葡萄糖苷酶具有抑制作用,且在MTT法对小鼠小肠IEC-6细胞系的细胞毒性研究中低于阿卡波糖对照组
25、。这有望为合成不良反应更低的-葡萄糖苷酶抑制剂提供新的材料27。1.8毒素类毒素会抑制重要的细胞生理过程,包括DNA的复制、mRNA的合成和翻译等,因此了解链霉菌产生的毒素具有重要意义。从深海来源的链霉菌SCSIO 02999中鉴定并表征了一个新的深海抗毒素系统,并证明该系统中的VapC毒素可以交叉激活大肠杆菌中的TA操纵子,过量VapC的产生可以强烈抑制细胞生长,并导致大肠杆菌中含有气泡的形态28。杨闰英等29通过利用合成的寡聚核苷酸片段从质粒pOS1000中分离出具有适合克隆位点的苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)-内毒素 CryIA(c),引入铅青链霉菌(St
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