光生物调节疗法治疗口腔黏膜病的相关机制.pdf
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1、激光生物学报ACTALASERBIOLOGYSINICAVol.32 No.5Oct.2023第 32 卷第 5 期2023 年 10 月收稿日期:2023-06-12;修回日期:2023-09-01。基金项目:浙江省口腔疾病临床医学研究中心项目(2022-KFKT-08)。作者简介:李儒,硕士研究生。*通信作者:李泽慧,副主任医师,主要从事口腔内科学方面的研究。E-mail:。光生物调节疗法治疗口腔黏膜病的相关机制李儒1,2,李泽慧1,2*,郑明和1,2,钟良军1,2,丁佩惠3(1.杭州师范大学附属医院口腔医学中心,杭州 310015;2.杭州师范大学口腔医学院,杭州 310015;3.浙江
2、大学医学院附属口腔医院,浙江大学口腔医学院浙江省口腔疾病临床医学研究中心,杭州 310000)摘要:光生物调节疗法作为口腔黏膜病治疗的辅助手段发展迅速,它通过细胞吸收光子能量,产生光化学效应,从而调节各种各样的生物过程来达到治疗目的。本文就减少炎症、加速组织愈合、缓解疼痛以及光生物调节的双向剂量作用4个方面进行综述,并深入探讨了其作用机制,以便为临床医师应用光生物调节疗法治疗口腔黏膜病提供更好的临床决策和依据。关键词:光生物调节;治疗;口腔黏膜病;发色团;双相剂量反应中图分类号:R781.5 文献标志码:A DOI:10.3969/j.issn.1007-7146.2023.05.003Mec
3、hanism of Photobiomodulation Therapy in the Treatment of Oral Mucosal Diseases LI Ru1,2,LI Zehui1,2*,ZHENG Minghe1,2,ZHONG Liangjun1,2,DING Peihui3(1.Stomatology Center,Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,Hangzhou 310015,China;2.School of Stomatology,Hangzhou Normal University,Hangzhou
4、 310015,China;3.Stomatology Hospital,School of Stomatology,Zhejiang University School of Medicine,Zhejiang Provincial Clinical Research Center for Oral Diseases,Hangzhou 310000,China)Abstract:Photobiomodulation(PBM)as an adjunct method for the treatment of oral mucosal diseases has developed rapidly
5、.It is through the absorption of photon energy by cells,produce photochemical effects,and thus regulate a variety of biological processes to achieve therapeutic purposes.In this paper,the four aspects of reducing inflammation,accelerating tissue healing,relieving pain and bidirectional dose of PBM a
6、re reviewed,and the mechanism of their action is deeply discussed in order to provide clinicians with better clinical decision and basis for the treatment of oral mucosal diseases with PBM therapy.Key words:photobiomodulation;treatment;oral mucosal disease;chromophore;biphasic dose response (Acta La
7、ser Biology Sinica,2023,32(5):403-413)口腔黏膜病是口腔某一部位黏膜的正常色泽、外形、完整性与功能等发生改变的一类疾病。其病变种类繁多,多数疾病病因不明,并可组合成复杂多样的口腔损害,包括感染、白色和红色病变、溃疡、水疱大疱性疾病等1。口腔黏膜病的治疗以局部治疗为主,如口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)、复发性阿弗它溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)等的标准治疗方案是局部应用类固醇和非甾体抗炎药,以及增强上皮再生的药物等2-4。传统治疗手段往往难以避开糖皮质激素类药物,这些药物在短期、适量使用的情况下是
8、相对安全的,但是,如果患者免疫力低下或者激光生物学报404第 32 卷和有待进一步阐明的阶段。探寻PBM如何调节细胞增殖和迁移,以及与口腔黏膜愈合相关的生长因子和蛋白的表达,有助于评价疗效和支撑PBM在口腔黏膜病中的应用11。本综述旨在通过对过往文献进行汇总探究,期待能为广大临床医师及研究者提供工作指导和研究思路。1PBM与发色团1.1响应PBM的主要发色团PBM的效应依赖于光对生物系统的影响。光生物学第一定律指出,光的光子必须被位于组织内的某些分子(称为发色团)吸收,才能产生生物学效应16,随后下游细胞内的反应由光信号转导和放大驱动,介导细胞内ATP、ROS和一氧化氮(nitric ox-i
9、de,NO)的浓度变化。Passarella等17最先提出负责PBM有益作用的主要发色团位于线粒体内。光子通过激活线粒体和其他发色团中的细胞色素c氧化酶(cytochrome c oxidase,CCO)来刺激细胞内的化学变化。这些发色团充当光感受器,触发神经保护反应,改善新陈代谢,增加血液流动,促进神经再生,减少炎症和氧化应激18。吸收NIR光谱范围内光的主要发色团是血红蛋白、肌红蛋白、黑色素和线粒体CCO19,其中CCO最受关注。Karu等20-21首先提出PBM效应的作用谱与CCO的吸收谱相匹配,Wong-Riley等22证实了这一观察结果。CCO位于线粒体呼吸链的第四单元,是一种具有1
10、3个独立蛋白质亚单位的复杂分子,包含2个不同的铜中心CuA和CuB以及2个血红素中心(血红素a和血红素a3),每个金属中心以氧化或还原的状态存在,具有不同的吸收光谱。CCO可以很好地吸收NIR区(高达950 nm)的光23,利用还原细胞色素c的电子将4个质子转移到分子氧,形成2个水分子,由此形成的质子梯度长期、超量使用,则可能诱发新的口腔疾患,如各种类型的口腔念珠菌病(oral candidiasis)5。光生物调节(photobiomodulation,PBM)疗法,又称低水平激光疗法(low level laser therapy,LLLT)6。它可以对不同细胞类型的细胞产生生物刺激作用,
11、例如,增加细胞迁移和增殖,促进生长因子的表达,激活细胞的增殖等7-10。作为一种较新的治疗手段,PBM逐渐在口腔临床中开展应用,已成为多种口腔黏膜疾病的有效治疗方法,包括口腔感染性疾病(疱疹)、溃疡性疾病11、扁平苔藓12、黏膜下纤维性变13等。与传统方法相比,其具有很大优势,可以作为传统药物的替代品,且不涉及疼痛及副作用14。图1简单描述了PBM的细胞机制。PBM的细胞和分子改变机制尚处于快速发展图1PBM的细胞机制15Fig.1Cellular mechanism of PBM15线粒体中特定的细胞发色团或光受体对红色或近红外(NIR)光进行吸收,在此过程中,线粒体呼吸链中三磷酸腺苷(AT
12、P)的产生会增加,并产生活性氧(ROS);一氧化氮被释放或生成。这些细胞质反应可能反过来通过激活转录因子 如核因子-B(NF-B)和AP-1 诱导转录变化。Schematic diagram showing the absorption of red or near infrared(NIR)light by specific cellular chromophores or photoacceptors localized in the mitochondrial.During this process in mitochondria respiration chain adenosine
13、triphosphate(ATP)production will increase,and reactive oxygen species(ROS)are generated;nitric oxide is released or generated.These cytosolic responses may in turn induce transcriptional changes via activation of transcription factors(e.g.,NF-B and AP1).405第 5 期来驱动ATP合成酶的活性16。而ATP驱动许多生物化学过程,如蛋白质合成、信
14、号通路激活等,即使是很小的增加也能提高生物利用度,为细胞代谢功能提供动力1。环磷酸腺苷(cyclic adenosine mono-phosphate,cAMP)和Ca2+是人体内2种主要的第二信使,ATP能激活cAMP,并与Ca2+泵活性有关,而Ca2+调节大多数人体生理活动,如肌肉收缩、血液凝固、神经信号传递、基因表达24。1.2响应PBM的其他发色团负责PBM的其他发色团可能还包括:1)光门控离子通道和视蛋白。2)黄素和黄蛋白。与CCO和线粒体相比,视蛋白、光门控离子通道、黄素和隐蛋白(它们可能在多种细胞类型中广泛表达)支持PBM效应的证据仍不够充分,且它们很可能是对应蓝色和绿色光谱区域
15、。3)超出CCO所吸收的波长之外观察到的光生物效应可能由水分子作为发色团负责,其机制涉及到结构水层(也称为界面水)25或水团26对红外光的选择性吸收,并可能影响蛋白质27构象、门控通道的打开、细胞内钙水平的调节28、ATP合酶的运转速度29等。需要进一步的研究来探索它们在抗炎、组织愈合和再生中的作用30。2PBM与炎症调控炎症过程通常伴随着基因表达和信号传导的失衡,以及促炎细胞因子的释放,例如,肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor,TNF-)、ROS、氮类物质、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)3
16、1等。Bjordal等32的研究表明,PBM有类似于非甾体类抗炎药的作用;Fekrazad等33的研究表明,PBM可以减轻黏膜炎的严重程度。2.1 PBM通过CCO影响NO 一个相对低能量的光子可以踢出结合在线粒体中并竞争性阻挡氧气的NO,允许呼吸过程快速发生34,同时氧气消耗量增加并增加ATP的生成35。Huang等36认为,CCO对光的吸收导致呼吸链电子转移速率的增加,从而增加ATP产生速率,并假设CCO具有2种酶活性:将NO2转化为NO和将O2还原为H2O。一方面,随着CCO活性的增加,NO的生成也增加37(NO可以通过与O2竞争性地结合CCO而抑制呼吸,降低呼吸链中的电子转移率36);
17、另一方面,PBM可能导致NO和CCO解离,从而为机体提供游离NO36,这是一种由光增强的积极效果。最终的结论是:PBM促进了与CCO结合的NO产量的增加,并解离CCO和NO,更多的游离NO被释放出来。而游离NO可以增强下游效应,如全身血压、缺氧信号、应激反应途径、宿主微生物相互作用、免疫信号和凋亡等1。2.2ROS在PBM中的信号通路作用ROS在体内稳态平衡和细胞信号传递中起着关键作用,在从线粒体到细胞核的细胞信号通路中发挥重要作用,可以调节细胞周期进程、蛋白质合成、核酸合成和相关酶激活1。研究表明,线粒体中吸收的红光/NIR光可产生适量的ROS38。经典的观点认为,线粒体膜电位(mitoch
18、ondrial transmembrane potential,MMP)的增加会导致ROS增加39,而PBM能增加MMP。炎症和代谢性疾病,与线粒体ROS产生紊乱有关40。功能失调的线粒体会产生更多ROS,这个过程的特点是一个被称为“ROS诱导的ROS释放(ROS-induced ROS release,RIRR)”的自放大反馈回路41。细胞在暴露于过度或长期氧化应激等条件下,ROS的增加可能达到阈值水平,从而触发线粒体通道的开放,如线粒体通透性转换孔或线粒体内膜阴离子通道,这些通道的激活反过来导致MMP增加,并通过呼吸链增加ROS生成42。当足够多的ROS产生后,其可能会作为“第二信使”激活
19、邻近线粒体中的RIRR,从而充当另一个破坏性反馈回路,增加细胞损伤43。当PBM刺激正常健康细胞的CCO活性时,其MMP会高于正常基线水平,导致ROS的生成短暂而适度的增加44,ROS产量短暂增加后,因抗炎标志物的释放、炎症介质和中性粒细胞浸润减少,炎症会减轻1;当PBM被应用到已经受到氧化应激损伤的细胞时,PBM能使其MMP和ATP恢复至基线附近,减少ROS的生成16。最新的研究表明:NIR光与CCO相互作用,瞬时减弱CCO活性,减弱线粒体膜电位超极化,从而减少ROS的产生;而高水平的ROS可以促进环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达,从而促进细胞产生更多的前列
20、腺素E2(prostaglandin-E2,PG-E2)和白细胞介素-8(inter-leukin-8,IL-8)45-46。而口腔黏膜炎症主要是由过量ROS的形成和NF-B的激活引起的1,因此,PBM可以通过抑制细胞内ROS的水平来抑制炎症47。页眉文章标题李儒等:光生物调节疗法治疗口腔黏膜病的相关机制李儒等:光生物调节疗法治疗口腔黏膜病的相关机制激光生物学报406第 32 卷NF-B是一种转录因子,其通路是细胞内氧化应激后激活的主要信号通路48,可调节多种炎症细胞因子,包括TNF-、白细胞介素-1(interleu-kin-1,IL-1)、IL-6和IL-849。Chen等44认为,细胞中
21、NF-B的激活与ROS水平有关,ROS水平的增高会激活NF-B,即PBM可以通过减少过多的ROS来对抗NF-B的激活。3PBM与组织修复PBM激活各种细胞因子,促进免疫细胞迁移到感染部位50,产生适应性免疫来对抗伤口愈合过程中存在的病原体1,调节细胞(促进增殖和细胞迁移),促进抗凋亡蛋白和胶原等的合成,从而加速伤口愈合,减少疼痛、肿胀和炎症44。3.1PBM调节各种细胞因子口腔黏膜炎症会激活T细胞和招募巨噬细胞,从而导致促炎细胞因子和转化生长因子-(trans-forming growth factor-,TGF-)水平升高。TGF-可以通过激活前胶原蛋白基因、上调前胶原蛋白酶以及赖氨基氧化酶
22、的活性来显著增加胶原蛋白含量51。有 2 种细胞因子在伤口愈合中起着重要作用1。IL-6在损伤反应中起着核心作用,它是一种具有功能多效性的细胞因子,在宿主防御中起重要作用。当感染或组织损伤发生时,单核细胞和巨噬细胞迅速产生IL-6,并通过激活免疫、血液和急性期反应,帮助清除感染因子和修复受损组织。一旦应激消失,IL-6的合成就会终止,但不受控制的过量或持续的IL-6产生在各种炎症性疾病中起着负面作用52。白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)是一种抗炎细胞因子,可以抑制促炎细胞因子的产生以及巨噬细胞和中性粒细胞的浸润53,调节Th1/Th2平衡(Th1免疫反应是促炎反应,
23、Th2免疫反应是抗炎反应)并抑制T淋巴细胞增殖54。在OLP患者中,体内会产生高水平的IL-6并加剧局部炎症反应和不适55。血清和唾液中的高水平IL-10可能与防御反应有关,防止免疫细胞造成过多的组织损伤56-57。在炎症性疾病的试验模型中,PBM能够降低过量IL-6的水平,从而有助于炎症消退并促进组织修复30-58。在合适的辐射能量下,PBM能显著降低大鼠口内溃疡组织中促炎性IL-6的表达,还能提高TGF-和基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的表达59。在口腔黏膜下纤维化等疾病中,活化的炎性细胞产生细胞因子(如IL-6)并促进生成纤维化的生
24、长因子,导致胶原合成增加,胶原降解减少13。PBM可以降低颊黏膜下病变中纤维化标志基因-平滑肌肌动蛋白和结缔组织生长因子的蛋白表达60,还能在体外通过cAMP信号抑制槟榔碱介导的纤维化标记基因的表达61,抑制成纤维细胞-肌成纤维细胞转变62。PBM可以增加血管内皮生长因子(vascular en-dothelial growth factor,VEGF)的生成,帮助血管生成、改善微循环,诱导中性粒细胞浸润和减少COX-2表达,从而促进伤口愈合63。生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth fac-tor,bFGF)有助于调节成纤维细胞增殖和迁移,转化生长
25、因子-(transforming growth factor-,TGF-)可诱导成纤维细胞合成胶原,而PBM可以激活这些因子的产生1。Gupta等64通过大鼠试验证明,PBM组大鼠创面愈合更快,其TNF-和NF-B表达减少,炎症减少,VEGF及成纤维细胞生长因子-1(fibroblast growth factor-1,FGF-1)等表达上调。3.2成纤维细胞主导的增殖修复作用成纤维细胞的激活在PBM诱导的组织修复中起着主要作用,其增殖、分化和迁移以及最终刺激上皮细胞的生物活性被认为是口腔黏膜愈合过程中的关键因素65。PBM能增强成纤维细胞的增殖、成熟和运动能力,并增加bFGF的产生66-67
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