从全球药品监管科学视角看计算机建模与仿真新方法的发展现状及趋势.pdf
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1、6封面文章Cover Paper从全球药品监管科学视角看计算机建模与仿真新方法的发展现状及趋势中图分类号 R95文献标志码A文章编号1673-5390(2023)07-006-10DOI10.3969/j.issn.1673-5390.2023.07.001赵宇图灵-达尔文实验室中科计算技术西部研究院ZHAO YuTuring Darwin LaboratoryWestern Institute of Computing Technology张静图灵-达尔文实验室ZHANG JingTuring Darwin Laboratory张春明中国科学院计算技术研究所ZHANG Chun-ming*I
2、nstitute of Computing Technology,Chinese Academy of Sciences张伟中国药品监督管理研究会ZHANG Wei*China Society for Drug RegulationDevelopment and Trends of New Methods for Computer Modeling and Simulation in Global Drug Regulatory Science【摘要】计算机建模与仿真在提升药物研发效能、创新监管科学发展中具有重要意义。本文首先从战略视角分析了计算机建模与仿真在全球主要国家和地区的监管科学发展中
3、的战略地位,剖析了其在药物研发与监管科学发展中的战略意义。其次,本文以“科学界针对各种应用场景开发有价值的建模仿真科学工具,监管机构将有价值的科学工具转变为有价值的监管科学工具,并形成更多数字化证据的运行机制”为牵引,对近期全球的创新探索进行了分类总结。最后,为了推动我国计算机建模与仿真在监管科学、医药研发中深化应用,提出了面向未来的行动建议,即加快弥合跨学科思维方式差异,打造虚拟临床试验样板,建立中国的应用场景清单,促进有价值的科学工具转变为有价值的监管科学工具。【关键词】监管科学;计算机建模与仿真;虚拟临床试验封面文章Cover Paper7中国食品药品监管2023 年第 7 期(总第 2
4、34 期)China Food&Drug Administration MagazineAbstract Computer modeling and simulation is of great significance in improving the efficiency of drug research and development and fostering innovation in regulatory science.This paper first analyzes the strategic position of computer modeling and simulat
5、ion in the development of regulatory science across major countries and regions globally from a strategic perspective,shedding light on the strategic significance in drug research and development and regulatory science.Secondly,the paper classifies and summarizes recent global innovative exploration
6、s using computer modeling and simulation.The classification and summary are based on the concept of the scientific community developing valuable modeling and simulation tools for various application scenarios,while regulatory agencies turn those tools into valuable regulatory scientific resources,th
7、us establishing an operational mechanism for digital evidence.Finally,in order to promote the wider application of computer modeling and simulation in China and guide the rapid development of pharmaceutical research and development,this paper puts forward future-oriented action suggestions.These inc
8、lude expediting the bridging of interdisciplinary thinking gaps,building a prototype of virtual clinical trials,establishing a list of demand scenarios specific to China,and facilitating the transformation of valuable scientific tools into valuable regulatory scientific resources.Key words regulator
9、y science;computer modeling and simulation;virtual clinical trial以计算机建模与仿真引导医药研发已经是一种全球共识的战略选择。计算机建模与仿真能够通过提供不同于实验和理论提供的观点,通过精确的数字化模型生成的数字化证据来解锁生物系统,服务于医药研发。人工智能已经是新一轮产业变革的核心驱动力。各国都在探索以人工智能技术为核心的计算机建模与仿真的新路线。以人工智能为代表的新一代信息技术与生命科学深入融合的趋势越来越明显,为复杂疾病的治疗和精准模型的开发带来了新的希望。其生成的数字化仿真模型在预测安全性、优化临床试验设计等各方面都展示出
10、了潜力与价值。如何将计算机建模与仿真技术转化为有价值的监管科学工具、药物研发工具,需要清晰的战略布局,需要在最佳实践基础上探索出切实可行的评估机制、监管标准。监管科学的创新发展是一项全球性议题。监管机构间相互分享经验和最佳实践非常重要。为此,本文总结分析了全球范围内主要国家和地区的计算机建模与仿真技术在监管科学发展中的战略地位、运行机制、最佳实践,并在此基础上提出了我国监管科学创新发展的几点思考。1 战略选择1.1 以计算机建模与仿真引导医药研发已经是一种全球共识的战略选择近几十年各国不断努力将计算机建模与仿真纳入药物发现、开发、设计和优化过程中。欧盟、美国、中国的药品监管机构接受并鼓励在监管
11、过程中使用计算机建模与仿真。计算机建模的方法已被证明可以减少药物成本和时间,也可以促进新药的开发过程。药物计量学模型,如群体药代动力学(PK)、药代动力学/药效动力学(PK/PD)和生理药代动力学(PBPK),越来越多地被制药公司使用,并被监管部门批准在药品审批申请条件中替代临床试验1。近十年来,计算机建模与仿真的战略地位显著提升。计算机方法有潜力在科学和医疗创新中创造一场革命。在监管评估中逐步采用计算技术是迈向制药业成功的新技术革命时代1。具体来说,可以从各国的战略规划中找到证据。2015 年,欧盟发布“阿维森纳路线图”作为利用计算机模拟支撑生物医药产品研发的顶层计中英文长摘要请扫描二维码8
12、封面文章Cover Paper划。在欧盟委员会资助下,让来自 35 个国家的525 名专家参与了为期18个月的协商一致进程,以制定这一研究和技术发展路线图(图 1)2。此后,以“阿维森纳路线图”项目为基础建立了阿维森纳联盟,不断吸纳这一领域的研究机构和企业成为联盟会员,并持续推进欧盟医药政策变革。2020 年,欧盟药品局总部(HMA)和欧洲药品管理局(EMA)管理委员会发布了到2025年的欧盟药品机构联合战略(European Medicines Agencies Network Strategy to 2025)将“数据分析、数字工具和数字化转型”列为 6 个战略优先领域之一3。美国食品药品
13、监督管理局(FDA)2011年的战略计划“推进FDA监管科学”列出了开发和应用产品生命周期、风险评估和其他监管科学用途的仿真模型作为目标。2016 年,美国国会敦促FDA 与设备和药物研发主办方合作,在适当的情况下探索更多地使用电子计算机临床试验来推进新设备和药物治疗应用4。此后,FDA 每年都将“模拟与仿真”作为年度计划的优先事项,持续投入资源将计算模型从一种有价值的科学工具转变为一种有价值的医疗器械监管工具5。2022 年 1 月,工业和信息化部、国家发展改革委等九部门联合发布了“十四五”医药工业发展规划,提出“以新一代信息技术赋能医药研发。探索人工智能、云计算、大数据等技术在研发领域的应
14、用,通过对生物学数据挖掘分析、模拟计算,提升新靶点和新药物的发现效率”6。重大的战略规划往往伴随着组织架构的调整。欧美地区都开始系统性调整药品监管组织架构,发展监管科学工具。美国:2016 年,FDA 首席科学家办公室批准成立建模与仿真工作组(ModSimWG),其主要目标是支持建模与仿真(M&S)在监管审查过程中的实施。建模与仿真工作组由近 200 名 FDA科学家组成,汇集了整个机构的 M&S 科学家。领导层由来自 FDA 下属中心 包括所有 6 个产品中心和国家毒理学研究中心(NCTR)的 2 名代表和来自监管事务办公室(ORA)的 1 名代表组成5。图 1“阿维森纳路线图”被调研专家所
15、在机构分布来自欧盟的专家,70%来自美国的专家,23%其他地区的专家(欧洲非欧盟国家、澳洲、美洲),7%政府机构欧洲药品管理局(EMA)欧盟各国药品管理局、临床试验中心、卫生部等美国食品药品监督管理局(FDA)美国国立卫生研究院(NIH)英国科技设施委员会(STFC)大学及研究机构英国牛津大学英国谢菲尔德大学帝国理工学院法国里尔大学法国国家信息学与自动化研究所(INRIA)西班牙加泰罗尼亚理工大学瑞典林雪平大学药企赛诺菲拜耳诺华强生美敦力葛兰素史克英国癌症研究中心国家健康与临床卓越研究所(NICE)欧洲科学协会(Science Europe)国际标准化组织(ISO)罗马生物医学大学工程学院汉诺
16、威莱布尼茨大学加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)美国芝加哥大学斯坦福大学哈佛大学辉瑞罗氏丹纳赫阿斯利康礼来(新技术药企)NovadiscoverySchrdinger达索系统 Simulia波士顿科学IBM 硅谷创新实验室9中国食品药品监管2023 年第 7 期(总第 234 期)China Food&Drug Administration Magazine欧 洲:2013 年 EMA 在 人 用 药 品 委 员 会(CHMP)下成立了建模与仿真工作组(MSWG),设置了提高整个欧洲国家当局对建模和模拟方法的认识和水平等一系列目标。在 2018 年左右又进行了架构调整,EMA 成立方法学工作
17、组(MWP),整合生物统计学工作组(BSWP)、建模与仿真工作组、药物基因组学工作组(PGWP)和药代动力学工作组(PKWP)等工作内容7。1.2 为什么计算机建模与仿真技术是医药研发的重要战略选择计算机建模与仿真技术成为重要的战略选择,原因来自于医药研发者、审评者和研究者多方面需求。概括来说,医药研发者需要解决因疗效不足导致临床试验失败的新研发决策工具。审评者需要能加强肿瘤机制性认识的新监管科学工具。研究者提出了越是复杂疾病,越需要数字化建模手段的需求。第一,临床试验失败率高的问题亟需方法创新。“阿维森纳路线图”中明确提出,生物医学产品的开发与评估仍主要基于实验而非计算机模拟方法。需要在体外
18、、动物身上,然后在临床试验期间对患者进行长期而复杂的实验,这将开发成本推到了不可持续的水平,扼杀了创新,并将医疗保健的成本推到前所未有的水平2。第二,以临床价值为导向的药品审评工作亟需方法创新。机制决定临床结果。以高失败率的抗肿瘤药物研发为例,肿瘤发展机制、治疗目标以及肿瘤微环境复杂性的探索对临床成功具有重要意义。新药开发始终要以患者需求为导向,需要加强对肿瘤疾病学的全面认识,在患者选择中要考量精准人群分型,要通过应用科学工具助力新药研发等8。第三,疾病的研究和治疗取得新的突破亟需方法创新。人类疾病模型仍然是以模式动物为基础。但是,动物疾病模型的发病过程、病理机制、发病状态和愈后康复等与真实的
19、人体环境存在较大差异。对人的整体生命活动规律的认知还停留在局部或碎片化阶段,一些新发现仍是在“盲人摸象”。这导致医学领域对大多数疾病的研究和治疗并没有革命性的突破。全面系统刻画人类数字生命和全息人体,研制更逼近人类疾病真实世界的数字化人体疾病模型,是生命科学领域的世界前沿9。美国癌症协会曾调研了90多位顶尖癌症专家,描绘了肿瘤未来十年研究的蓝图,提出了近百项行动建议。其中一个重要观点是,越是复杂疾病,越需要数字化建模手段。检查肿瘤进化、预测治疗耐药性的计算方法和数学建模已经成为推进研究和临床影响的有力方法10。在围绕动物实验的伦理问题日益增加的推动下,对可用于减少、改进和替代动物实验的非动物方
20、法、体外或计算机技术的兴趣日益增加。此外,动物实验在预测临床结果的能力方面正在被严格修订11。1.3 评价数字化证据是监管科学研究计算机建模与仿真技术的重要议题计算机建模与仿真技术对监管科学到底意味着什么?简而言之就是计算机模型生成的数字化证据,可以作为监管证据,来减少、改善、替代传统上通过体外、动物或人体试验生成的证据(表1)12。监管科学需要形成评价数字化证据的标准体系,从而使技术驱动的可持续和安全的制药业成为可能。2 战略实践计算机建模与仿真的监管工具发展,正在走一条转化路径:科学界针对各种应用场景(ContextofUse,COU)开发更多有价值的科学工具,监管机构将有价值的科学工具转
21、变为有价值的监管科学工具,并进而形成开发更多数字化证据的运行10封面文章Cover Paper机制13。该运行机制形成了一个定义监管科学差距,开发新方法,积累新经验与新知识,验收数字化证据,进而形成规范、标准、指南的路径推进计算机建模与仿真技术在监管科学领域的发展与应用落地(图 2)14。2.1 近期具有突破性的科学工具向监管科学工具转化的国外实践2.1.1 科学工具完成了向监管科学工具转化的案例2022 年 9 月,一家人工智能公司 Unlearn获得了EMA认可意见。EMA 认可该公司的人工智能模型可以提高随机对照临床试验的速度和效率。Unlearn 的 TwinRCT解决方案现在将控制臂
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