从B细胞淋巴瘤-2抑制剂开发看国内外药企专利布局的异同.pdf
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1、76上海医药 2023年 第44卷 第21期(11月上)药物研发从B细胞淋巴瘤-2抑制剂开发看国内外药企专利布局的异同辜艳(上海恒瑞医药有限公司 上海 200245)摘 要 B 细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)在多种血液系统恶性肿瘤中呈不同程度的高表达,其具有明显抑制细胞凋亡的作用。目前,许多公司都在开发 Bcl-2 抑制剂以用于血液系统恶性肿瘤治疗,其中艾伯维公司的维奈克拉(venetoclax)已在多个国家或地区获准上市,亚盛医药的 APG-2575 和百济神州的 BGB-11417 则分别处于临床期和/期研究阶段。本文从专利申请的内容及途径、核心化合物专利
2、申请的保护范围、联合用药 3 个角度,分析上述 3 家药企在 Bcl-2 抑制剂专利布局上的异同,希望对其他药企的药物和技术研发活动有所启迪。关键词 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂 专利 血液系统恶性肿瘤中图分类号:F406.3;R979.19 文献标志码:C 文章编号:1006-1533(2023)21-0076-05引用本文 辜艳.从 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂开发看国内外药企专利布局的异同 J.上海医药,2023,44(21):76-80.The similarities and differences in patent distribution of domestic and forei
3、gn pharmaceutical companies from the perspective of B-cell lymphoma-2 inhibitorsGU Yan(Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shanghai 200245,China)ABSTRACT B-cell lymphoma-2(Bcl-2)is highly expressed to varying degrees in various hematological malignancies,which has an obvious inhibitory effect o
4、n cell apoptosis.The target inhibitors corresponding to Bcl-2 have great potential in the treatment of anti-hematologic tumors.Many companies have been currently developing Bcl-2 inhibitors for the treatment of hematologic malignancies,with venetoclax from AbbVie approved in multiple countries or re
5、gions,and APG-2575 from Ascentage Pharma and BGB-11417 from Beigene in clinical Phase and Phase/,respectively.This article analyzes the similarities and differences in the patent layout of Bcl-2 inhibitors of three pharmaceutical companies from three aspects,including content and way of patent appli
6、cation,protection scope of core compound patent and combined drug use,hoping to provide some inspirations for technology research and development and patent layout of domestic pharmaceutical companies.KEY WORDS B-cell lymphoma-2 inhibitors;patents;hematological malignanciesB 细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-
7、2,Bcl-2)是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白,与肿瘤的发生发展和耐药均有密切的关联。Bcl-2 的生理学功能是阻遏细胞凋亡,延长细胞寿命,故若其过表达,就会造成细胞生长及其增殖失控,导致肿瘤的发生1。反之,抑制Bcl-2,就可能使肿瘤细胞凋亡,从而达到治疗目的。然而,靶向 Bcl-2 的药物的开发并不顺利,直到2016 年,全球首个 Bcl-2 抑制剂维奈克拉(venetoclax)才获得美国 FDA 批准。维奈克拉是艾伯维公司开发的第三代 Bcl-2 抑制剂,其现已在多个国家或地区获准上市,用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)
8、、小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma,SLL)和急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)。维奈克拉治疗患者可能出现耐药现象,同时不良反应也会限制某些患者获益2,这为后来者留下了生存和发展的空间。在 2022 年第 64 届美国血液学会年会上,亚盛医药和百济神州分别公布了它们各自在研的 Bcl-2 抑制剂作者简介:辜艳,助理研究员。研究方向:生物医药领域专利77上海医药 2023年 第44卷 第21期(11月上)药物研发APG-2575 和 BGB-11417 的最新临床研究数据。从化学结构看,这 2 个化合物的结构都与维奈克拉
9、相似(表 1),特别是 APG-2575。很明显,APG-2575 和 BGB-11417 是在保留维奈克拉母体结构的基础上对其进行局部结构改造后得到的。本文分析艾伯维公司、亚盛医药和百济神州在 Bcl-2 抑制剂专利布局上的异同,希望能对其他药企的药物开发活动有所启迪。表1 主要Bcl-2抑制剂的化学结构开发公司药名或开发代号化学结构艾伯维维奈克拉亚盛医药APG-2575百济神州BGB-114171 专利布局的内容及途径艾伯维公司很早就致力于 Bcl-2 抑制剂的开发,2009 年起便陆续提交了核心化合物及其晶型、制备方法、用途或治疗方法(包括联合用药)的专利申请,其中大多数为国际专利申请,
10、通过专利合作条约同时向多个国家或地区申请专利。亚盛医药和百济神州也是如此,对78上海医药 2023年 第44卷 第21期(11月上)药物研发核心化合物同样有完善的专利布局(表 2)。表2 3家公司申请的Bcl-2抑制剂专利a)专利内容公司名艾伯维亚盛医药百济神州核心化合物WO2010138588A2WO2018027097A1WO2019210828A1晶型WO2012058392A1WO2012071336A1WO2012121758A1WO2021207581A1WO2021175321A1WO2022111558A1WO2023030363A1制备方法WO2014165044A1WO20
11、21227763A1WO2022002178A1用途或治疗方法WO2012071374A1WO2019161221A2WO2019178433A1WO2020232214A1WO2022240786A1WO2022240788A1US20230000889A1US20230027184A1WO2020024820A1WO2020024826A1WO2020024834A1WO2020024916A1WO2020103921A1WO2021018240A1WO2021110136A1WO2022037683A1WO2022037684A1WO2022143602A1CN113813268AWO2
12、023011488A1WO2021110102A1WO2022256489A1给药方案WO2021110097A1注:a)通过数据库 Cortellis、智慧芽检索专利,检索的截止日期为 2023 年 5 月 11 日。由表 2 可知,3 家公司在 Bcl-2 抑制剂专利布局上的主要不同点在于:1)亚盛医药专门提交了一项给药方案专利申请WO2021110097A1,但艾伯维公司没有申请类似专利,而百济神州可能还未到申请类似专利的时间节点。2)艾伯维公司和百济神州除围绕核心化合物提交了化合物专利申请外,还针对与核心化合物结构完全不同的化合物提交了专利申请。特别是百济神州,其通过对新波制药有限公司
13、的 WO2019040573A1 所申请的化合物进行结构改造,提交了新化合物专利申请WO2021083135A1,可能想在多种结构化合物方向有所作为。2 核心化合物专利申请的保护范围维奈克拉、APG-2575 的核心化合物专利申请目前已在多个国家或地区获得授权,而 BGB-11417 的核心化合物专利申请因较前两家公司晚申请几年,目前仅有一项美国同族专利获得授权。下面以中国、欧洲和美国 3个全球最为重要的商业区域为例,归纳一下维奈克拉、APG-2575 和 BGB-11417 的核心化合物专利申请的保护范围。由表 3 可知,3 家公司对各自核心化合物的专利保护都十分完善,具体体现在:1)基于实
14、施例概括了不同保护范围的马库什通式化合物,为专利审查时的修改预留了足够的空间。2)通过制备大量化合物并测试生物活性来支持更大保护范围的马库什通式化合物,让竞争企业望而却步。3)充分利用各个国家或地区专利法中的分案/继续申请制度,即先申请保护核心化合物等重点化合物或保护范围涵盖核心化合物且预期专利权稳定的小马库什通式化合物,后续再提交分案申请、继续申请或部分继续申请,尝试谋取更大保护范围的马库什通式化合物专利。这么做,一方面能让核心化合物专利申请尽快获得授权,另一方面还可利用专利审查的几年时间,跟踪竞争企业的相关动态,尽可能地圈住他人的化合物,从而对他人的研发工作形成专利壁垒。79上海医药 20
15、23年 第44卷 第21期(11月上)药物研发值 得 一 提 的 是,维 奈 克 拉 的 中 国 分 案 申 请CN104876927B(权利要求 1 请求保护通式化合物)先后两次被提出无效宣告请求(具体请参见国家知识产权局专利局第 53977 号和第 58648 号无效宣告请求审查决定书)。其中第一次无效宣告请求时,请求人亚盛医药未能提供足够的证据,最终仅使 CN104876927B 权利要求 3 的化合物因公开不充分而被宣告无效。虽然这没有动摇 CN104876927B 权利要求 1 保护的通式化合物,但审查合议组却在无效宣告决定中认定该专利权利要求 1 不能享有优先权。第二次无效宣告请求
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