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76上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发从B细胞淋巴瘤-2抑制剂开发看国内外药企专利布局的异同辜艳（上海恒瑞医药有限公司 上海 200245）摘 要 B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）在多种血液系统恶性肿瘤中呈不同程度的高表达，其具有明显抑制细胞凋亡的作用。目前，许多公司都在开发 Bcl-2 抑制剂以用于血液系统恶性肿瘤治疗，其中艾伯维公司的维奈克拉（venetoclax）已在多个国家或地区获准上市，亚盛医药的 APG-2575 和百济神州的 BGB-11417 则分别处于临床期和/期研究阶段。本文从专利申请的内容及途径、核心化合物专利申请的保护范围、联合用药 3 个角度，分析上述 3 家药企在 Bcl-2 抑制剂专利布局上的异同，希望对其他药企的药物和技术研发活动有所启迪。关键词 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂 专利 血液系统恶性肿瘤中图分类号：F406.3;R979.19 文献标志码：C 文章编号：1006-1533(2023)21-0076-05引用本文 辜艳.从 B 细胞淋巴瘤-2 抑制剂开发看国内外药企专利布局的异同 J.上海医药,2023,44(21):76-80.The similarities and differences in patent distribution of domestic and foreign pharmaceutical companies from the perspective of B-cell lymphoma-2 inhibitorsGU Yan(Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shanghai 200245,China)ABSTRACT B-cell lymphoma-2(Bcl-2)is highly expressed to varying degrees in various hematological malignancies,which has an obvious inhibitory effect on cell apoptosis.The target inhibitors corresponding to Bcl-2 have great potential in the treatment of anti-hematologic tumors.Many companies have been currently developing Bcl-2 inhibitors for the treatment of hematologic malignancies,with venetoclax from AbbVie approved in multiple countries or regions,and APG-2575 from Ascentage Pharma and BGB-11417 from Beigene in clinical Phase and Phase/,respectively.This article analyzes the similarities and differences in the patent layout of Bcl-2 inhibitors of three pharmaceutical companies from three aspects,including content and way of patent application,protection scope of core compound patent and combined drug use,hoping to provide some inspirations for technology research and development and patent layout of domestic pharmaceutical companies.KEY WORDS B-cell lymphoma-2 inhibitors;patents;hematological malignanciesB 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白，与肿瘤的发生发展和耐药均有密切的关联。Bcl-2 的生理学功能是阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命，故若其过表达，就会造成细胞生长及其增殖失控，导致肿瘤的发生1。反之，抑制Bcl-2，就可能使肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗目的。然而，靶向 Bcl-2 的药物的开发并不顺利，直到2016 年，全球首个 Bcl-2 抑制剂维奈克拉（venetoclax）才获得美国 FDA 批准。维奈克拉是艾伯维公司开发的第三代 Bcl-2 抑制剂，其现已在多个国家或地区获准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma,SLL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML）。维奈克拉治疗患者可能出现耐药现象，同时不良反应也会限制某些患者获益2，这为后来者留下了生存和发展的空间。在 2022 年第 64 届美国血液学会年会上，亚盛医药和百济神州分别公布了它们各自在研的 Bcl-2 抑制剂作者简介：辜艳，助理研究员。研究方向：生物医药领域专利77上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发APG-2575 和 BGB-11417 的最新临床研究数据。从化学结构看，这 2 个化合物的结构都与维奈克拉相似（表 1），特别是 APG-2575。很明显，APG-2575 和 BGB-11417 是在保留维奈克拉母体结构的基础上对其进行局部结构改造后得到的。本文分析艾伯维公司、亚盛医药和百济神州在 Bcl-2 抑制剂专利布局上的异同，希望能对其他药企的药物开发活动有所启迪。表1 主要Bcl-2抑制剂的化学结构开发公司药名或开发代号化学结构艾伯维维奈克拉亚盛医药APG-2575百济神州BGB-114171 专利布局的内容及途径艾伯维公司很早就致力于 Bcl-2 抑制剂的开发，2009 年起便陆续提交了核心化合物及其晶型、制备方法、用途或治疗方法（包括联合用药）的专利申请，其中大多数为国际专利申请，通过专利合作条约同时向多个国家或地区申请专利。亚盛医药和百济神州也是如此，对78上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发核心化合物同样有完善的专利布局（表 2）。表2 3家公司申请的Bcl-2抑制剂专利a)专利内容公司名艾伯维亚盛医药百济神州核心化合物WO2010138588A2WO2018027097A1WO2019210828A1晶型WO2012058392A1WO2012071336A1WO2012121758A1WO2021207581A1WO2021175321A1WO2022111558A1WO2023030363A1制备方法WO2014165044A1WO2021227763A1WO2022002178A1用途或治疗方法WO2012071374A1WO2019161221A2WO2019178433A1WO2020232214A1WO2022240786A1WO2022240788A1US20230000889A1US20230027184A1WO2020024820A1WO2020024826A1WO2020024834A1WO2020024916A1WO2020103921A1WO2021018240A1WO2021110136A1WO2022037683A1WO2022037684A1WO2022143602A1CN113813268AWO2023011488A1WO2021110102A1WO2022256489A1给药方案WO2021110097A1注：a）通过数据库 Cortellis、智慧芽检索专利，检索的截止日期为 2023 年 5 月 11 日。由表 2 可知，3 家公司在 Bcl-2 抑制剂专利布局上的主要不同点在于：1）亚盛医药专门提交了一项给药方案专利申请WO2021110097A1，但艾伯维公司没有申请类似专利，而百济神州可能还未到申请类似专利的时间节点。2）艾伯维公司和百济神州除围绕核心化合物提交了化合物专利申请外，还针对与核心化合物结构完全不同的化合物提交了专利申请。特别是百济神州，其通过对新波制药有限公司的 WO2019040573A1 所申请的化合物进行结构改造，提交了新化合物专利申请WO2021083135A1，可能想在多种结构化合物方向有所作为。2 核心化合物专利申请的保护范围维奈克拉、APG-2575 的核心化合物专利申请目前已在多个国家或地区获得授权，而 BGB-11417 的核心化合物专利申请因较前两家公司晚申请几年，目前仅有一项美国同族专利获得授权。下面以中国、欧洲和美国 3个全球最为重要的商业区域为例，归纳一下维奈克拉、APG-2575 和 BGB-11417 的核心化合物专利申请的保护范围。由表 3 可知，3 家公司对各自核心化合物的专利保护都十分完善，具体体现在：1）基于实施例概括了不同保护范围的马库什通式化合物，为专利审查时的修改预留了足够的空间。2）通过制备大量化合物并测试生物活性来支持更大保护范围的马库什通式化合物，让竞争企业望而却步。3）充分利用各个国家或地区专利法中的分案/继续申请制度，即先申请保护核心化合物等重点化合物或保护范围涵盖核心化合物且预期专利权稳定的小马库什通式化合物，后续再提交分案申请、继续申请或部分继续申请，尝试谋取更大保护范围的马库什通式化合物专利。这么做，一方面能让核心化合物专利申请尽快获得授权，另一方面还可利用专利审查的几年时间，跟踪竞争企业的相关动态，尽可能地圈住他人的化合物，从而对他人的研发工作形成专利壁垒。79上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发值 得 一 提 的 是，维 奈 克 拉 的 中 国 分 案 申 请CN104876927B（权利要求 1 请求保护通式化合物）先后两次被提出无效宣告请求（具体请参见国家知识产权局专利局第 53977 号和第 58648 号无效宣告请求审查决定书）。其中第一次无效宣告请求时，请求人亚盛医药未能提供足够的证据，最终仅使 CN104876927B 权利要求 3 的化合物因公开不充分而被宣告无效。虽然这没有动摇 CN104876927B 权利要求 1 保护的通式化合物，但审查合议组却在无效宣告决定中认定该专利权利要求 1 不能享有优先权。第二次无效宣告请求时，请求人侯晓菲给出了新的证据：艾伯维公司的在先专利WO2009155386A1 中公开了一个化合物，该化合物能破坏 CN104876927B 中通式化合物的新颖性。由于CN104876927B 中的其余 3 项权利要求均为保护具体化合物，且专利审查指南第三章 4.6 节规定“无效宣告程序中发明专利文件的修改仅限于权利要求书”，导致艾伯维公司无法通过合并从属权利要求而缩小保护范围。一项授权专利被两次提出无效宣告请求，其实质必然是触及到了他人利益。事实亦然，APG-2575 确实落入了 CN104876927B 的通式化合物范围内。幸运的是，随着两次无效宣告，亚盛医药已成功地为 APG-2575 在中国的开发扫清了专利方面的障碍。不过，正如表3所示，艾伯维公司的授权专利 EP2435432B1 中也涵盖了通式化合物，且该专利的保护范围较 CN104876927B 中的权利要求 1 还大。从亚盛医药在欧洲的专利申请情况分析，其与艾伯维公司肯定还会发生专利诉讼，但结果能否像在中国这般顺利，现尚难以预测。3 联合用药专利布局2023 年 1 月，维奈克拉已进入我国国家医保目录，用于治疗成人 AML 患者。维奈克拉单药或联合用药治疗 AML 的有效性和安全性均优于传统治疗方案3。研究发现，伊布替尼能够增强 CLL/SLL 细胞对维奈克拉的敏感性，两药联用有协同效应4。因此，目前国际上治疗 CLL/SLL 多采用 Bcl-2 抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase,BTK）抑制剂联合用药的方式。从 ClinicalTrials.gov 网站信息看，艾伯维公司、亚盛医药和百济神州 3 家公司均注册了各自 Bcl-2 抑制剂与 BTK 抑制剂联合用药的临床试验，并均申请了相应的联合用药专利，其中艾伯维公司为维奈克拉联用伊布替尼或阿卡替尼（都是自己公司上市药品），亚盛医药为APG-2575 联用伊布替尼或阿卡替尼，百济神州为 BGB-11417 联用泽布替尼（自己公司上市药品）。亚盛医药还在开展 APG-2575 与自己公司在研的MDM2-p53 抑制剂 APG-115 或蛋白酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼联合用药的探索，并在进行 APG-2575 单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合用药治疗华氏巨球蛋白血症的临床试验。4 小结根据以上分析，可以得到一些启示，希望对国内其他药企药物开发的专利布局有所启迪：1）通过开发不同的适应证或不同的用药方式，实现差异化布局，寻得自身的独特优势。表3 3家公司核心化合物专利申请的保护范围a)药名或开发代号同族专利申请保护范围维奈克拉CN102448959B通式化合物CN104876927B具体化合物CN109966294A维奈克拉与其他药物联用的制药用途CN109897038B包含赋形剂和维奈克拉的组合物的制药用途EP2435432B1通式、化合物EP3656771A1通式、化合物US8546399B2通式化合物US8580794B2具体化合物US9034875B2具体化合物的治疗方法US9045475B21 个化合物US9174982B2具体化合物的治疗方法APG-2575CN109311871B3 个化合物CN110483501B通式化合物EP3494115B13 个化合物EP3569601B116 个化合物（与 APG-2575 的结构完全不同）EP4129999A1通式-A、化合物US10829488B2通式、化合物US10221174B23 个化合物US20210002277A1 通式-A 化合物BGB-11417 CN112437772A通式-V、-A -E 化合物EP3788042A1通式-V、-A -E 化合物US11420968B2通式化合物US20220402915A1 通式化合物抑制 Bcl-2 方法注：a）通过数据库智慧芽检索专利，检索的截止日期为2023 年 5 月 11 日。80上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发2）对于起步较晚的公司，可以尝试瞄准多个阳性化合物，寻找不同的出路。3）技术上应跟紧，行动需快，专利布局要趁早。特别是对一些热门靶点药物，必须加快相关专利申请的速度。药物研发人员和知识产权从业人员必须保持良好的沟通，才能让整个项目的推进事半功倍。4）必须对相关专利申请进展进行及时、有效的跟踪。从阳性化合物的母案专利申请开始，就应密切关注其审查过程，推测其是否有可能提交或已提交分案/继续申请。此外，还要谨慎分析这些专利的授权范围，以及专利权是否稳定。唯有如此，才能帮助公司选择正确的研发方向并进行合理的专利布局。目前，国内药企的药物开发模式仍主要是“快速跟随（fast follow）”。令人欣喜的是，我们发现一些曾在药物开发专利布局上吃过亏的公司，经及时调整策略后，已在其他项目上远超他人。希望有更多的药企能够认识当下激烈的竞争态势，更加注重知识产权的保护，因为只有那些发明构思新颖、专利布局完善的公司才能脱颖而出。参考文献1 Reed JC.Bcl-2 family proteins J.Oncogene,1998,17(25):3225-3236.2 Lasica M,Anderson MA.Review of venetoclax in CLL,AML and multiple myeloma J.J Pers Med,2021,11(6):463.3 何晓晴,柯鹏.BCL-2 抑制剂在血液恶性肿瘤中的靶向治疗应用及作用机制 J.实用肿瘤学杂志,2022,36(5):452-457.4 Deng J,Isik E,Fernandes SM,et al.Brutons tyrosine kinase inhibition increases BCL-2 dependence and enhances sensitivity to venetoclax in chronic lymphocytic leukemia J.Leukemia,2017,31(10):2075-2084.（收稿日期：2023-08-29）Science,1998,281(5380):1191-1193.3 Friberg M,Jennings R,Alsarraj M,et al.Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejectionJ.Int J Cancer,2002,101(2):151-155.4 Terness P,Chuang JJ,Bauer T,et al.Regulation of human auto-and alloreactive T cells by indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)-producing dendritic cells:too much ado about IDO?J.Blood,2005,105(6):2480-2486.5 王倩.IDO 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