川崎病生物标志物组学研究与临床转化.pdf
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1、述 评儿 科川 崎 病 生 物 标 志 物 组 学 研 究 与 临 床 转 化黄敏 作 者 单 位:上 海,上 海 市 儿 童 医 院(上 海 交 通 大 学 医学 院 附 属 儿 童 医 院)心 内 科,上 海 交 通 大 学 医 学 院 儿 童 感 染 免 疫 与重 症 医 学 研 究 院通 信 作 者:黄 敏,电 子 邮 箱 为 作 者 简 介:本 刊 编 委,教 授,从 事 小 儿 心 血 管 疾 病 诊 疗、科 研 工 作 年,主 要 方 向 为 川 崎 病 发 病 机 制和 临 床 转 化 研 究。曾 担 任 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 委 员、中 国 医 师 协 会
2、儿 科 医 师 分 会 常 务 委 员、上 海 市 医学 会 儿 科 专 科 分 会 主 任 委 员 等。曾 赴 日 本 东 京 庆 应 大 学 病 院 和 横 滨 市 立 市 民 病 院 研 修,川 崎 医 科 大 学 留学。承 担 局 级 以 上 课 题 余 项,发 表 论 文 余 篇,其 中 收 录 论 文 篇,最 高 影 响 因 子 分,曾在 第 届 川 崎 病 国 际 大 会 上 受 邀 发 言。获 计 算 机 软 件 著 作 权项、发 明 专 利项。主 编 或 参 编川 崎 病标 准 数 据 集 小 儿 心 脏 病 学等 著 作,参 与 制 订川 崎 病 诊 断 和 急 性 期 治
3、 疗 专 家 共 识 川 崎 病 冠 状 动 脉 病变 的 临 床 处 理 建 议。曾 获 上 海 医 学 科 技 奖 一、三 等 奖,上 海 市 科 技 进 步 奖 二 等 奖,中 华 医 学 科 技 奖 二 等 奖。【摘 要】川 崎 病 是 一 种 侵 犯 中 小 动 脉 的 血 管 炎 性 疾 病,随 着 发 病 率 的 不 断 增 高,其 已 成 为 儿 童 获 得 性 心 脏 病 的 重 要 病 因,引 起 临 床 医 师 和 研 究 人 员 的 广 泛 关 注。然 而,目 前 临 床 上 基 于 症 状 和 经 验 的 诊 治 流 程 仍 是 主 观 且 滞 后 的,无 法 有 效
4、 降 低冠 状 动 脉 病 变 和 心 血 管 并 发 症 的 发 生 风 险。近 年 来,组 学 技 术 的 飞 速 发 展 为 生 物 标 志 物 的 开 发 提 供 了 广 阔 视 野,使 寻 找川 崎 病 特 异 性 诊 断 金 标 准 和 治 疗 靶 标 成 为 可 能,多 组 学、多 模 态 技 术 融 合 为 深 入 研 究 川 崎 病 内 在 机 制 和 临 床 转 化 应 用 揭开 了 崭 新 篇 章。本 文 介 绍 了 组 学 技 术 应 用 于 川 崎 病 生 物 标 志 物 开 发 的 成 果 进 展,对 组 学 方 法 在 川 崎 病 研 究 领 域 的 定 位 和发
5、 展 方 向 提 出 思 考 和 展 望。【关 键 词】川 崎 病;组 学 研 究;生 物 标 志 物【基 金 项 目】上 海 市 科 学 技 术 委 员 会“科 技 创 新 行 动 计 划”技 术 标 准 项 目(),上 海 市 科 学 技 术 委 员 会“科 技创 新 行 动 计 划”医 学 创 新 研 究 专 项(),上 海 市 卫 生 健 康 委 员 会 科 研 项 目()【引 用 本 文】黄 敏川 崎 病 生 物 标 志 物 组 学 研 究 与 临 床 转 化上 海 医 学,():中 图 分 类 号:川 崎 病 是 一 种 好 发 于岁 以 下 儿 童 的 急 性 发热 性 疾 病,
6、其 主 要 病 理 特 征 为 中 小 动 脉 血 管 炎,侵犯 冠 状 动 脉(简 称 冠 脉)可 引 起 冠 脉 扩 张 和 动 脉瘤,远 期 可 发 生 狭 窄 性 病 变、乃 至 猝 死,已 成为 发 达 国 家 儿 童 获 得 性 心 脏 病 的 主 要 病 因 之 一。目 前,川 崎 病 的 诊 断 仍 依 赖 临 床 特 征 的 组 合,受 评估 者 主 观 判 断 影 响,早 期 明 确 诊 断 困 难,易 遗 漏 症状、体 征 不 典 型 的 不 完 全 性 川 崎 病,部 分 确 诊 患 儿对静脉注射免疫球蛋白(,)治 疗 反 应 不 敏 感,诊 治 的延 误 进 一 步
7、导 致 冠 脉 病 变 发 生 风 险 升 高,损 害 患儿 健 康,给 患 儿 家 庭 带 来 经 济 负 担。因 此,寻 找生 物 标 志 物 作 为 诊 断“金 标 准”是 临 床 上 川 崎 病 诊治 亟 待 解 决 的 问 题,探 索 特 异 性 治 疗 靶 标 是 实 现川 崎 病 精 准 医 疗 的 必 然 方 向。近 年 来,研 究 者 们 借 助 高 通 量 测 序 和 质 谱 技术,对 川 崎 病 患 者 的 血 浆、尿 液、外 泌 体、组 织 细胞,以 及 相 关 动 物 模 型 中 的 物 质 进 行 测 定 和 组 学分 析,积 累 了 大 量 生 物 信 息 数 据
8、。目 前,主 流 观 点认 为 川 崎 病 是 遗 传 易 感 个 体 受 病 原 刺 激 后 免 疫 系统 异 常 激 活 触 发 的 炎 症 风 暴,其 中 蕴 含 着 复 杂 的多 信 号 交 互 机 制,尤 其 适 合 开 展 组 学 研 究,系 统 性分 子 特 异 性 变 化 的 过 程 正 是 遗 传 和 环 境 交 互 作 用的 结 果。组 学 为 全 面 了 解 川 崎 病 发 病 机 制、发 掘生 物 标 志 物 提 供 了 丰 富 的 数 据 资 源,与 此 同 时,数据 的 爆 发 增 长 也 使 研 究 者 面 临 重 大 挑 战,即 如 何从 海 量 的 数 据 中
9、 获 取 对 科 学 探 索 和 转 化 应 用 有 价值 的 关 键 信 息;如 何 使 实 验 设 计 更 趋 合 理,选 用 最适 宜 的 前 沿 技 术 以 充 分 利 用 珍 贵 的 临 床 样 本,节约 成 本;如 何 将 计 算 机 技 术 与 生 物 信 息 深 度 融 合 ,以 实 现 更 深 层 次 的 数 据 挖 掘,这 些 都 是 科 学 技 术发 展 带 来 的 难 点 和 痛 点。基 因 组 学基 因 组 学 研 究 提 供 了 川 崎 病 遗 传 易 感 性、治 疗 敏 感 性、冠 状 动 脉 损 伤(,)发 生 风 险 和 疾 病 严 重 程 度 的 相关 信
10、息。全 基 因 组 关 联 分 析(,)对 大 规 模 群 体 样 本 进 行 高 密度 遗 传 标 记 分 型,包 括 单 核 苷 酸 多 态 性(,)和 拷 贝 数 变 异(,)等,揭 示 基 因 与 表型 的 关 联。目 前 研 究 较 多 的 川 崎 病 易 感 基 因 有,三 磷 酸 肌 醇激 酶(,犐 犜 犘 犓 犆)、犉 犆 犌 犚犃、半胱 天 冬 蛋 白 酶(,犆 犃 犛 犘)、犅淋 巴 酪 氨 酸 激 酶(,犅 犔 犓)、犆 犇 和犎 犔 犃等。犐 犜 犘 犓 犆作 为 钙 离 子()活 化 的细 胞 核 因 子(,)通 路 的 第 二 信 使,可 抑 制细 胞 活 化,犆
11、犃 犛 犘编 码 调 控 未 成 熟 细 胞 凋 亡,犉 犆 犌 犚犃在 树 突 状 细 胞、单 核 细 胞 等 多 种 免 疫 细胞 表 面 表 达 低 亲 和 力 抗 体 段 受 体,犅 犔 犓则 参 与细 胞 受 体 信 号 转 导,且 对 小 鼠 体 内 细 胞 发 育 起 关 键 作 用,犆 犇 表 达 于细 胞、单 核或 巨 噬 细 胞、内 皮 细 胞、上 皮 细 胞、平 滑 肌 细 胞、成纤 维 细 胞 和 脂 肪 细 胞 表 面,这 些 基 因 多 态 性 引 起免 疫 细 胞 异 常 激 活,细 胞 因 子 释 放,犐 犜 犘 犓 犆和犆 犃 犛 犘遗 传 变 异 的 协 同
12、 作 用 可 能 导 致 无 应答 或 高 风 险 的 发 生。尽 管 已 经 鉴 定 出 大量 川 崎 病 相 关 的 遗 传 变 异 位 点,但 只 有 少 数 研 究得 出 一 致 的 关 联 性,多 数 易 感 基 因 与 川 崎 病 的 关联 在 不 同 地 区、种 族 或 性 别 的 研 究 中 显 示 出 不 同的 结 果,不 同 人 群 间 风 险 等 位 基 因 频 率 亦 存 在 差异。目 前,川 崎 病 易 感 基 因 研 究 可 解 释 一 部 分 川崎 病 流 行 病 学 特 征 和 发 病 机 制,但 其 在 临 床 场 景中 用 于 早 期 诊 断 的 证 据 尚
13、 不 充 分,其 临 床 转 化 更多 指 向 高 危 人 群 的 筛 选,指 导 特 异 性 药 物 的 应 用。犉 犆 犌 犚犃基 因 功 能 研 究 为 明 确 治 疗 川 崎 病的 效 应 原 理 提 供 了 生 物 学 基 础,通 路抑 制 剂 他 克 莫 司 和 环 孢 素或 可 作 为 无 应答 者 的 补 救 治 疗。是 生 命 体 遗 传 信 息 的 承 载 者,随 着 遗 传学 研 究 的 进 展,研 究 者 们 发 现 表 型 不 仅 由 基 因 完全 决 定,在 不 改 变 序 列 的 情 况 下 对 基 因 进 行的 各 种 修 饰 同 样 影 响 着 个 体 的 分
14、 化 发 育 和 疾 病 进程,聚 焦 基 因 表 观 修 饰 的 研 究 被 称 为 表 观 基 因 组学。甲 基 化 是 最 早 被 发 现、最 为 典 型,也 是川 崎 病 中 研 究 最 为 广 泛 的 表 观 修 饰 方 式,甲 基 与基 因 组 胞 嘧 啶磷 酸鸟 嘌 呤()岛 共 价 结 合,调节 基 因 表 达,低 甲 基 化 水 平 可 引 发 基 因 活 化 增 强。川 崎 病 相 关 基 因 大 多 处 于 低 甲 基 化 状 态,集 中 呈现 在 炎 症 反 应、先 天 免 疫 反 应 和 凝 血 反 应,以 及 血小 板 活 化、破 骨 细 胞 分 化 和 趋 化 因
15、 子 信 号 途 径 等通 路,与 川 崎 病 全 身 高 炎 症 状 态 和 冠 脉 病 变 形 成相 关。犐 犜 犘 犓 犆启 动 子 区 域 甲 基 化 与 参 与 炎 性 小 体 激 活,犉 犆 犌 犚犃启 动 子 甲 基 化 与 川 崎病 易 感 性 和 治 疗 结 果 之 间 存 在 显 著 关 联,其启 动 子 位 点 甲 基 化 水 平 可 作 为 治 疗 方案 优 化 的 重 要 指 标。通 过 比 较 川 崎 病 患 儿 接 受 治 疗 前 后 的 甲 基 化 改 变,已 证 明 可 能 通 过 减 少 标 志 物 以 抑 制 免 疫 炎 症 的 发生。鉴 于 本 身 性
16、质 的 稳 定 性 和 可 扩 增 性,随 着 表 观 遗 传 学 研 究 的 深 入 和 技 术 的 进 一 步 发展,可 以 预 见 川 崎 病 基 因 启 动 子 异 常 甲 基 化 的 检测 在 早 期 诊 断 和 治 疗 的 敏 感 性 预 测 等 领 域具 有 广 阔 的 应 用 前 景。转 录 组 学转 录 组 学 是 研 究 细 胞 表 型 和 功 能 的 一 个 重 要手 段,转 录 组 测 序 的 研 究 对 象 是 特 定 细 胞 在 特 定条 件 下 转 录 出 来 的 所 有 的 总 和,主 要 包 括 传统 转 录 组 学 所 指 的 信 使 (,)和 近 年 研
17、究 火 热 的 非 编 码 。川 崎 病患 儿 冠 脉 组 织 转 录 谱 表 现 出 抗 病 毒 反 应 特 征,包括 细 胞 毒 性细 胞 的 活 化 和型 诱 导 的 信 号通 路 上 调,这 一 发 现 支 持 川 崎 病 的 病 毒 病 原 学说,并 为 潜 在 的 致 死 性 冠 脉 病 变 高 危 患 儿 的 免 疫调 节 治 疗 提 供 了 方 向。无 应 答 与 冠 脉 病 变发 生 高 度 相 关,目 前 转 录 组 学 研 究 尚 未 分 离 到 有效 预 测 反 应 性 的 生 物 标 志 物,更 具 分 辨 力 的优 化 算 法 或 可 破 解 这 一 困 局。对 于
18、 样 本 量 较 多 的复 杂 转 录 组 数 据,加 权 基 因 共 表 达 网 络 分 析(,)可 鉴 定 表 达 模 式 相 似 的 基 因 集 合,并 鉴上 海 医 学 年 第 卷 第期别 模 块 中 权 重 最 高 的 核 心 基 因,研 究 者 利 用 这 一技 术 发 现,髓 系 细 胞 激 活 与 川 崎 病 患 儿 的 无应 答 相 关,转 录 因 子 、和 在 共 表 达 网 络 中发 挥 关 键 作 用。等通 过 定 义 基 因 表达 的“开”“关”开 发 了 一 种 名 为 布 尔 分 析 的 方 法,发 现 外 周 血 单 核 细 胞 代 谢 在 无 应 答 中 起
19、到了 至 关 重 要 的 作 用。若 能 对 这 些 代 谢 参 数 开 展 快速 测 定,或 可 帮 助 临 床 医 师 早 期 识 别 无 应 答 者,启 动 替 代 治 疗,降 低 冠 脉 病 变 发 生 风 险 和 治 疗 成 本。微 (,)是 川 崎 病 领 域研 究 最 广 泛 的 非 编 码 ,作 为 一 种 长 约 的 单 链 ,可 与 靶 向 直 接 结 合,参 与 转录 后 水 平 的 基 因 调 控。大 量 研 究 数 据 显 示,川崎 病 患 儿 体 内 失 调 控 的 集 中 参 与 了 信 号 通 路、内 皮间 充 质 转 化()、凋亡 相 关 信 号、免 疫 相
20、关 信 号 转 导 等 过 程,提 示 调 控 在 川 崎 病 的 发 生、发 展 中 发 挥 重 要 作用。在 体 液 中 普 遍 易 得,检 测 方 法 成 熟,具 有 成 为 生 物 标 志 物 的 巨 大 潜 力,但 由 于 尚 未 鉴定 出 足 以 用 于 川 崎 病 诊 断 的 单 一 ,目 前 的开 发 多 为 基 于 数 个 结 合 的 诊 断 面 板 或 合并 临 床 指 标 构 建 诊 断 模 型 ,而 现 有 的 研 究 结论 多 来 自 单 中 心、同 种 族 人 群,样 本 数 量 和 来 源 限制 了 诊 断 效 能 的 提 升 和 模 型 的 推 广 应 用。外
21、源 性给 予 类 似 物 或 抑 制 物 为 实 现 川 崎 病 靶 向治 疗 提 供 了 新 的 思 路,但 是 以 为 例,综 合多 项 研 究 结 论 显 示,其 经 由 不 同 细 胞 组 织 来源 和 效 应 通 路 在 川 崎 病 进 程 中 发 挥 了 迥 异 的 作用,未 来 应 进 一 步 明 确 在 川 崎 病 患 儿 体 内的 作 用 网 络 和 真 实 效 应,为 基 于 的 靶 向 药物 开 发 提 供 更 可 靠 的 有 效 性 和 安 全 性 证 据。传 统 的 转 录 组 测 序 是 在 多 细 胞 基 础 上 进 行的,其 得 到 的 是 样 本 组 织 或
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- 关 键 词:
- 川崎病 生物 标志 物组学 研究 临床 转化
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