大气压冷等离子体在皮肤疾病中的应用.pdf
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1、http:/专家笔谈Aug.2023,Vol.40,No.4Dermatology Bulletin384皮肤科学通报2023年8 月第40 卷第4期大气压冷等离子体在皮肤疾病中的应用张颂,李喜伟,葛李洋,陈宏翔12,卢新培3,刘大伟3【摘要等离子体是指气体在加热或强电场作用下电离产生的气体云,因其正、负电荷总数相等,故称为等离子体。大气压冷等离子体(cold at-mospheric pressure plasma,CAP)具备常温、安全、高效等特点在皮肤科学中广泛应用。CAP对生物体的作用是通过等离子体中的活性成分如化学活性粒子(活性氧ROS、活性氮RNS等)、紫外线(UV)、带电粒子(电
2、子、正负离子等)及处于电场等对生物体从分子层面的综合作用来实现的。CAP中的活性粒子向皮肤内运输主要包括透皮等离子体递送(等离子体穿孔)以及组织渗透两种途径。大气压冷等离子体在皮肤感染性疾病、免疫性疾病以及肿瘤性疾病中均有大量研究报道,本文对其做一综述。关键词大气压冷等离子体;经皮输送;活性粒子;机制中图分类号R 751文献标识码A文章编号2096-4382(2023)04-0384-06Application of Cold Atmospheric Pressure Plasma inSkin DiseasesZHANG Song,LI Xiwei,GE Liyang,CHEN Hongxi
3、ang2,LU Xinpei,LIU Dawei3(1.Department of Dermatology,Huazhong University of Science and Technology,Tongji MedicalCollege,Union Hospital,Wuhan 430000,China;2.Department of Dermatology,Huazhong Universityof Science and Technology Union Shenzhen Hospital,Shenzhen 518052,China;3.School of Electricaland
4、 Electronic Engineering,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430000,China)Corresponding authorLIU Dawei,E-mail:liudw AbstractPlasma refers to the gas cloud produced by ionization under the action of heating or【作者单位 1.华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科,湖北武汉430 0 0 0;2.华中科技大学协和深圳医院皮肤科,广东深圳,518 0 52;3
5、.华中科技大学电气与电子工程学院,湖北武汉430 0 0 0通信作者刘大伟,E-mail:http:/385.皮肤科学通报2 0 2 3年8 月第40 卷第4期strong electric field.Because the total number of positive and negative charges isequal,it is called plasma.Cold atmospheric pressure(C A P)p l a s ma h a s t h echaracteristics of normal temperature,safety,and high effi
6、ciency,and is widely usedin dermatology.The effect of CAP on organisms is through the active components inthe plasma such as chemical active particles(active oxygen ROS and active nitrogenRNS,etc.),ultraviolet rays(U V),c h a r g e d p a r t i c l e s (e l e c t r o n s,p o s i t i v e a n dnegative
7、 ions,etc.).It is realized from the comprehensive effect at the molecularlevel.The transport of active particles in CAP into the skin mainly includestransdermal plasma delivery(p l a s ma p o r a t i o n )a n d t i s s u e p e n e t r a t i o n.C o l datmospheric pressure plasma has a large number o
8、f research reports in skin infectiousdiseases,immune diseases and tumor.Key wordsCold atmospheric pressure plasma;Percutaneous delivery;Active particles;Mechanisms等离子体是指气体在加热或强电场作用下电离产生的气体云,因其正、负电荷总数相等,故称为等离子体 。等离子体依据其存在的形式、创建方式以及技术应用等方面,可以划分为高温、低温等离子体,平衡、非平衡等离子体,直接、间接等离子体等2 。近年来随着大气压冷等离子体(cold atmo
9、s-pheric pressure plasma,C A P)技术的发展,因其具备常温、安全、高效等特点,这使得其在医学尤其是皮肤科学中的应用成为现实3OCAP对生物体的作用是通过等离子体中的活性成分如化学活性粒子(活性氧ROS和活性氮RNS等)、紫外线(UV)、带电粒子(电子、正负离子等)及处于电场等对生物体从分子层面的综合作用来实现的。能应用于皮肤组织的CAP应具有3个特性:可在气温低于40 的大气压下运行;产生的平均电子能量足够用于电子撞击激发、离解和电离;热传导过程不对皮肤产生热伤害3。近年来,随着人们对等离子体医学研究的不断深入,等离子体医学发展迅猛,研究范围不断拓展。皮肤作为人体最
10、大的器官,覆盖于人体表面,是等离子体用于治疗的绝佳部位3。因此,本文将总结国内外研究关于CAP在皮肤病中的应用及相应机理1大气压冷等离子体的活性成分在皮肤的穿透性及作用机理CAP在皮肤病中的应用途径包括直接处理、等离子体活化水、活化基质注射等,然而表皮具有天然屏障作用,如何将药物或者带电活性成分输送进皮肤面临挑战4CAP中气体分子与高能电子碰撞会产生O,和N,分子、处于基态和激发态的N,O 和H原子以及OH自由基等原始活性物质。这些原始物质之间的进一步反应会产生包括OH,NO,NO2,HNO,HNO,H,O,等在内的 RONS5。C A P中的活性粒子向皮肤内运输主要包括透皮等离子体递送(等离
11、子体穿孔)以及组织渗透两种途径6)透皮等离子体递送是等离子体的电场会在皮肤上产生电压降,而大部分电压降会施加在高电阻角质层上,当表面电势达到与驱动电压相同时,此电压分布导致角质层电击穿7 。直接施加在皮肤上的DBD空气等离子体在皮肤表面和下层间产生约170kVcm-1 的电场,并最终穿透皮肤形成孔洞7 。CAP作用于皮肤时会产生快速但温和的热量,而升温会破坏角质层脂质结构,因而可增加皮肤的渗透性却不破坏更深层组织,从而改善透皮递送8 。同时CAP穿孔促进皮肤表面生成的NO转运至皮肤组织内,最终导致血管扩张、血流量和组织氧合增加 9)。CAP中的活性粒子在组织中的渗透包括通过组织内水分渗透以及与
12、皮肤组织直接作用6 。CAP产生的RONS在进入细胞前要通过等离子体-组织液屏障,组织液-组织屏障,组织-细胞屏障这三道屏障10 。CAP对液体干扰例如改变液面凹痕和流动模式、使液体表面带电、引起对流等会促进活性离子进入液相中。CAP对皮肤组织的直接作用主要是通过明胶及琼脂糖模型来研究的,结果显示CAP射流可直接穿透150 m明胶,在琼脂糖模型中可检测到等离子体效应深达4mml1-13。此外,CAP产生的活性成分可在磷脂双分子层产生纳米级孔并破坏磷脂双层结构,有助于RONS进人细胞内14http:/386皮肤科学通报2 0 2 3年8 月第40 卷第4期2大气压冷等离子体在感染性皮肤病中的应用
13、CAP中的活性成分RONS具有很强的氧化能力,因而其在感染性疾病方面具有特殊优势。研究表明,CAP具有优异的抗菌性能,可以有效灭活多种微生物,如细菌、真菌、病毒等。与抗生素相比,CAP具有不易产生耐药性、几乎无毒等明显的优势15CAP对细菌及其生物膜的抑制和杀灭作用在体内外研究中均得到证实15。CAP射流能够抑制固体、多孔表面及培养液中的革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性(大肠杆菌)细菌,并且这种杀菌机制是由活性氧和过氧化氢等诱导的16 。此外,CAP也可直接杀灭耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,并且显著抑制其产生的生物膜中的活细菌,质谱分析显示CAP诱导金黄色葡萄球菌细胞中蛋白质的氧化
14、损伤是主要机制17 CAP在体外培养真菌、指甲真菌模型和临床试验中均显示出显著抑菌作用。本团队研究CAP在体外和体内灭活白色念珠菌生物膜的效果,研究表明:CAP能使白色念珠菌在悬浮及生物膜状态下失活;体内研究表明CAP在小鼠口腔黏膜念珠菌感染模型中同样具有良好的抗菌效果并且不会损伤正常黏膜组织18 。此外,CAP可抑制体外培养的红色毛癣菌以及其他皮肤癣菌(如疣状毛癣菌)19。CAP破坏真菌细胞壁,减少孢子和分散的孢子簇的数量,预防真菌生物膜形成2 0 。临床实验表明,对甲真菌病患者给予NPAR(打磨甲板及更新)和CAP联合治疗以及抗真菌药和CAP联合治疗,结果发现NPAR联合CAP使用患者临床
15、治愈率超过7 0%,病甲甲板的真菌镜检和培养阴性的比例提高8 5.7%2 1CAP对杀灭病毒也具有一定效果2 2 ,但其在皮肤科的应用目前较少。其中有个案报道,比如CAP对病毒疣具有临床治疗效果2 3,以及对 HSV-1的抗病毒作用2 43大气压冷等离子体在免疫性皮肤疾病中的应用免疫性皮肤病是免疫调节失去平衡,影响机体的免疫应答而引起的疾病2 5。其中,银屑病、特应性皮炎、白癜风是发病率高、具有代表性的免疫性皮肤病。已报道CAP在实验室及临床上对上述疾病均有一定的治疗作用。本团队进行了一系列研究来探讨CAP在银屑病中的治疗作用。研究结果显示CAP射流减轻小鼠咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎,体外实验
16、显示CAP上调HaCaT细胞中的ROS含量并诱导其调亡2 6 。此外,我们研发的CAP射流阵列可增强药物的透皮递送,其联合外用雷公藤多武可显著减轻小鼠咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎2 7 。CAP中的活性成分RONS不仅可抑制角质形成细胞过度增殖并促进其凋亡,也可通过上调PDGL1蛋白表达抑制T淋巴细胞增殖2 8 。此外,ROS、R NS可直接促进皮损内IL-6、IL-12、VEG F等炎症因子的释放,从而减轻银屑病2 9。临床实验同样报道了CAP对银屑病治疗的有效性:某种用于治疗银屑病皮损的冷等离子体贴片,通过表面介质阻挡放电在柔性聚合物薄膜表面产生活性氧(ROS)和活性氮(RNS),进而调控角
17、蛋白中钙通道来缓解银屑病皮损30 ;有报告显示手持式DBD放电等离子装置治疗2 例反向银屑病和1例掌跖型银屑病均取得良好临床效果31-32 OCAP在不同特应性皮炎(AD)小鼠模型中均显示出积极的效果。在二硝基氟苯(DNFB)诱导的AD小鼠模型中,CAP减少皮肤细胞凋亡并减轻皮肤炎症、内质网应激和氧化应激,并且这种抑炎作用是由MANF表达介导33。在粉尘螨提取物(DFE)诱导的AD小鼠模型中,CAP局部治疗降低皮炎严重程度、经表皮水分流失(TEWL)和血清IgE水平34。CAP抑制HDM诱导的NC/Nga小鼠AD小鼠模型的表皮厚度和肥大细胞、嗜酸性粒细胞的募集,同时降低AD相关细胞因子和趋化因
18、子的表达3。CAP抑制2,4-二硝基氯苯(DNCB)诱导的AD模型小鼠体内炎症因子释放,及肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量,与1%氢化可的松乳膏联用与CAP单独使用相比显著抑制AD相关免疫反应;此外,CAP降低促炎细胞因子刺激的角质形成细胞的免疫反应,并且通过调控NF-kB通路抑炎36 。临床研究也体现了CAP对AD的治疗潜力。在一项包括2 2 例轻中度AD患者的临床研究中,CAP改善AD皮损和瘙痒,同时微生物组分析显示CAP治疗组中金黄色葡萄球菌的比例显著降低37 。O等离子体处理水凝胶(PAH)在白癜风小鼠模http:/O1XOX387.皮肤科学通报2 0 2 3年8 月第40 卷第4期型和活
19、动性局限性白癜风患者中显示较好的疗效和安全性。皮肤活检表明,PAH局部治疗小鼠背部皮肤的白斑样病变黑色素分布增加,T细胞和树突状细胞浸润及炎症因子释放减少;并且CAP上调转录因子NRF2的表达和减弱一氧化氮合酶活性来增强细胞对氧化应激和过度免疫反应的抵抗能力。在随机对照试验中,CAP治疗分别使8 0%和2 0%的白癜风病灶部分和完全色素沉着,在治疗和随访期间没有出现周围区域的色素沉着过度或其他不良事件38 4大气压冷等离子体在皮肤肿瘤性疾病中的应用黑色素瘤、基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)是较为高发的皮肤肿瘤。相较正常皮肤细胞,肿瘤细胞对CAP诱导的RONS具有更高的敏感性,这是CA
20、P 在皮肤肿瘤性疾病中治疗的基础39 CAP对黑色素瘤的抑制作用已经在多项研究中证实40 41。在皮肤鳞状细胞瘤中,CAP处理后的培养基(PAM)以剂量/时间依赖性方式增加胞内ROS水平并诱导表皮样癌细胞系A431细胞凋亡42 。在基底细胞癌中,CAP处理的DMEM和PBS(PA S)诱导TE354T细胞的凋亡信号,并且这种作用与MAPK信号通路的激活有关43CAP在实体肿瘤中穿透深度有限,而等离子体活化水PAW流动性强,进人体内后作用范围难以控制,易被稀释。因此,等离子体处理水凝胶(PA H)不仅可以避免这些临床局限性,还可为CAP与现有药物的结合提供平台,有助于CAP的临床转化。CAP激活
21、的PLEL生物凝胶(PAPB)可以消除切除手术后残留的肿瘤组织,抑制原位复发,同时没有明显的全身毒性。此外,PAPB耐储存,可以缓慢释放CAP产生的ROS,并在体外表现出良好的抗癌作用。研究结果表明,新型等离子体活化生物凝胶是一种有效的局部癌症术后治疗剂45。CAP抗肿瘤机制较复杂,目前比较公认的机制包括CAP产生RONS调控MAPK通路和PI3K/Akt通路等各种信号通路,导致细胞凋亡46 ;除此之外,CAP诱导自噬47 48 、细胞焦亡49、铁死亡50-51、调节癌细胞代谢52 以及导致细胞周期停滞、DNA损伤和线粒体功能障碍53 等也是常见机制。此外,还包括肿瘤微环境的变化54 和针对肿
22、瘤的免疫系统的激活554小结与展望皮肤病种类丰富,多达30 0 0 种,包括感染、肿瘤、免疫性皮肤病等;皮肤是最容易实现基础实验和临床试验的人体组织,是CAP临床应用的最佳器官。CAP在皮肤科领域中展现出良好的应用潜力。但是相较于感染性疾病及肿瘤性疾病,CAP 在皮肤免疫性疾病中的应用及机理还需要进一步扩展及研究。在机制研究方面,既往研究聚焦在细菌、皮肤基质细胞、肿瘤细胞等,等离子体对皮肤免疫细胞的作用需要进一步探索。同时,需要更多的电气工程专家及物理专家的共同协作挖掘其更多潜在机制。参考文献 1 Lu X,Liu D,Xian Y,et al.Cold atmospheric-pressur
23、e air plasmajet:Physics and opportunities J.Phys of Plasmas,2021,28(10):100501.2 Laroussi M,Bekeschus S,Keidar M,et al.Low-temperatureplasma for biology,hygiene,and medicine:perspective androadmapJ.IEEE Trans Plas Med Sci,2022,6(2):127-157.3 Liu D,Zhang Y,Xu M,et al.Cold atmospheric pressure plas-ma
24、s in dermatology:sources,reactive agents,and therapeuticeffectsJ.Plas Processes Polymers,2020,17(4):1900218.4 David B,Nuggehalli M.Transdermal drug delivery and patches:An overviewJ.Medi Devic Sens,2020,3(6):e10069.5 Metelmann H,Von W,Weltmann K.Comprehensive clinical plasmamedicine:cold physical pl
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