NPM1突变对IDH2突变急性髓系白血病患者的预后分析.pdf
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1、论著N PM 1突变对I D H 2突变急性髓系白血病患者的预后分析胡晓青 李骏(蚌埠医学院第一附属医院血液科,安徽 蚌埠 2 3 3 0 0 4)【摘要】目的 探讨核仁磷酸蛋白(N PM 1)突变对异柠檬酸脱氢酶2(I DH 2)突变急性髓系白血病(AML)患者的预后影响。方法 选取蚌埠医学院第一附属医院血液内科2 0 1 8年0 1月2 0 2 0年0 6月收治AML患者1 0 5例为研究对象。将AML患者分为I DH 2突变阳性组(2 8例)和I DH 2突变阴性组(7 7例)。比较两组患者化疗完全缓解率(C R)和2年生存率差异。结果 AML患者I DH 2突变阳性组C R率与I DH
2、 2突变阴性组患者比较,差异无统计学意义(P=0.1 1 3)。I DH 2突变阳性组患者2年生存率、总体生存时间(O S)中位数与I DH 2突变阴性组患者比较,差异无统计学意义(P=0.1 1 0)。1 0 5例患者中4 9例患者伴随N PM 1突变,5 6例患者不伴随N PM 1突变。伴随N PM 1突变中I DH 2突变阳性患者(1 3例)C R率、2年生存率、O S中位数与I DH 2突变阴性患者(3 6例)比较,差异均无统计学意义(P0.0 5);不伴随N PM 1突变中I DH 2突变阳性(1 5例)患者C R率、2年生存率、O S中位数与I DH 2突变阴性患者(4 1例)比较
3、,差异有统计学意义(P0.0 5)。结论 在AML不伴随N PM 1突变的背景下,I DH 2突变阳性患者的化疗疗效和2年生存率差于I DH 2突变阴性患者。【关键词】急性髓系白血病;核仁磷酸蛋白;异柠檬酸脱氢酶2;生存率【中图分类号】R 7 3 3.7 1 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 0.0 1 2 通讯作者:李骏,E-m a i l:1 8 9 0 5 5 2 8 0 7 81 8 9.c n引用本文:胡晓青,李骏.N PM 1突变对I DH 2突变急性髓系白血病患者的预后分析J.西部医学,2
4、 0 2 3,3 5(1 0):1 4 7 3-1 4 7 7.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 0.0 1 2P r o g n o s t i c a n a l y s i s o f N PM 1 m u t a t i o n o n I D H 2-m u t a t e d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a p a t i e n t sH U X i a o q i n g,L I J u n(D e p a r t m e n t o f H e m a t
5、 o l o g y,T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f B e n g b u M e d i c a l C o l l e g e,B e n g b u 2 3 3 0 0 4,A n h u i,C h i n a)【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t o f N PM 1 m u t a t i o n o n t h e p r o g n o s i s o f I DH 2-m u
6、t a t e d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a p a t i e n t s.M e t h o d s A t o t a l o f 1 0 5 AML p a t i e n t s a d m i t t e d t o t h e D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y o f T h e F i r s t A f f i l i-a t e d H o s p i t a l o f B e n g b u M e d i c a l C o l l e g e f r o m
7、J a n u a r y 2 0 1 8 t o J u n e 2 0 2 0 w e r e s e l e c t e d.AML p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o I DH 2 m u t a t i o n p o s i t i v e g r o u p(2 8 c a s e s)a n d I DH 2 m u t a t i o n n e g a t i v e g r o u p(7 7 c a s e s).T h e d i f f e r e n c e s i n C R r a t e a n d 2
8、-y e a r s u r v i v a l r a t e w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s.R e s u l t s 1.Am o n g t h e 1 0 5 AML p a t i e n t s,5 6 p a t i e n t s w e r e n o t a c c o m p a n i e d b y N PM 1 m u t a t i o n,o f w h i c h 1 5 c a s e s w e r e I DH 2 m u t a t i o n p o s
9、i t i v e a n d 4 1 c a s e s w e r e I DH 2 m u t a t i o n n e g a t i v e.T h e C R r a t e w a s 3 3.3%(5/1 5)i n 1 5 p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e I DH 2 m u t a t i o n a n d 7 0.7%(2 9/4 1)i n 4 1 p a t i e n t s w i t h n e g a t i v e I DH 2 m u t a t i o n.T h e d i f f e r e n c
10、 e b e t w e e n t h e t w o g r o u p s w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P0.0 5).2.T h e 2-y e a r s u r v i v a l r a t e o f 1 5 p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e I DH 2 m u t a t i o n w a s 4 0.0%(6/1 5)a n d t h e m e d i a n O S w a s 1 7.0 0 m o n t h s.T h e 2-y e
11、 a r s u r v i v a l r a t e o f 4 1 p a t i e n t s w i t h n e g a t i v e I DH 2 m u t a t i o n w a s 7 0.7%(2 9/4 1),a n d t h e m e d i a n O S w a s 2 4.0 0 m o n t h s.T h e r e w e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n s u r v i v a l r a t e b e t w e e n t h e t w o g r o u
12、p s(P0.0 5).C o n c l u s i o n U n d e r t h e b a c k g r o u n d t h a t AML w a s n o t a c c o m p a n i e d b y N PM 1 m u t a t i o n,t h e c h e m o t h e r a p y e f f i c a c y a n d 2-y e a r s u r v i v a l r a t e o f p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e I DH 2 m u t a t i o n a r e
13、w o r s e t h a n t h o s e w i t h n e g a t i v e I DH 2 m u t a t i o n.【K e y w o r d s】A c u t e m y e l o i d l e u k e m i a;N PM 1;I DH 2;S u r v i v a l r a t e 急 性 髓 系 白 血 病(A c u t e m y e l o i d l e u k e m i a,AML)是一类以幼稚骨髓干细胞于骨髓克隆扩增为特点且具有较高异质性的恶性疾病。据报道1,全球范3741西部医学 2 0 2 3年1 0月 第3 5卷第1
14、 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 0围内AML发病以中老年人最为常见,发病率与年龄成正相关,生存率与年龄成负相关。AML作为一种人群高发病率的血液系统疾病,早期发病症状无特异性,后期随着骨髓中幼稚细胞等恶性增殖,骨髓的正常造血功能受到了抑制,外周血中成熟血细胞显著减少,出现皮肤黏膜苍白、乏力、出血、发热等症状。随着AML的深入研究,有研究2表明AML的发生与基因突变密切相关。异柠檬酸脱氢酶2(I s o c i t r a t e d e-h y d r o g e n a s e 2,I D
15、H 2)突变是引发AML的重要因素之一,其机制与2-羟基戊二酸在体内堆积进而促使D NA和组蛋白甲基化有关。核仁磷酸蛋白1(N u-c l e o p h o s m i n 1,N PM 1)突变在AML中也较为常见,其通过影响P 5 3和可变阅读框(A l t e r n a t i v e r e a d i n g f r a m e,A R F)导致AML的发生3。目前,国内外虽有不少关于AML伴随I DH 2突变的生存预后研究,但其预后意义仍不明确,而N PM 1突变被认为与预后良好相关。本研 究探讨N PM 1突 变 对I DH 2突 变AML患者的预后影响,以期为后续的临床治疗
16、提供参考依据。1 资料与方法1.1 一般资料 纳入蚌埠医学院第一附属医院血液内科2 0 1 8年0 1月2 0 2 0年0 6月收治的AML患者1 0 5例。根 据I DH 2突 变 与 否 将AML患 者 分 为I DH 2突变阳性组(2 8例)和I DH 2突变阴性组(7 7例)。纳入标准:所有患者均经M I CM即细胞形态不、免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征确诊。诊断标准参照 血液病诊断及疗效标准 第4版。排除标准:未分型的急性髓系白血病。急性早幼粒白血病。急性混合细胞性白血病。急性继发性髓系白血病。存在精神类疾病。合并其他严重或恶性疾病。未进行与急性髓系白血病相关性的检查及随访的患者
17、。本研究患者及其家属均签署知情同意书,研究方法遵从 赫尔辛基宣言2 0 1 3年版中的相关规定条例。1.2 方法1.2.1 仪器与试剂 A B I 7 5 0 0荧光定量P C R仪(美国A B I公司);O l i g o 7引物分析软件(美国M o l e c u l a r B i o l o g y I n s i g h t s公司);t a q酶(日本T a k a l a公司);p GM-T载体(北京天根生化科技有限公司)。1.2.2 标本采集及处理 患者入院后第2 d采集5 m l清晨空腹静脉血和肝素抗凝骨髓液5 m l,检测分析其白细胞计数、中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋
18、白 含 量、血 小 板 计 数 及 骨 髓 原 始 细 胞 计 数 等。N PM 1和I DH 2基因检测是运用P C R扩增技术捕获目的片段,利用核酸外切酶和碱性磷酸酶分别与P C R反应后的引物和d NT P相互反应,降解其底物并获取纯化P C R产物,以纯化P C R产物模板,进行双脱氧末端测序。1.3 首次诱导化疗方案与疗效评价 主要采用蒽环类药物+阿糖胞苷为首次诱导化疗方案。具体治疗天数和剂量如下:第13 d注射去甲柔红霉素81 2 m g/m2或柔红霉素6 09 0 m g/m2。第17 d注射阿糖胞苷1 0 02 0 0 m g/m2。老年患者采用地西他滨+HAG为其化疗方案。根
19、据血象和骨髓象复查结果评估首次诱导化疗疗效,记录完全缓解(C o m-p l e t e r e m i s s i o n,C R)例数,标准参照 血液病诊断及疗效标准 第4版。1.4 随访方法 对所有纳入患者进行电话随访,时间截止至2 0 2 2年0 6月。生存状态分为存活或死亡。统计患者的总体生存时间(O v e r a l l s u r i v i v a l,O S),即从确诊至随访截止、死亡或失访的时间,以月份为计量单位。1.5 统计学分析 使用S P S S 2 5.0软件对数据做统计学处理,计数资料以百分比(%)表示,组间比较采取2检验。不符合正态分布的计量资料以中位数(百分
20、位数间距)M(P2 5,P7 5)表示,组间比较采用两独立样本的非参数检验。应用K a p l a n-M e i e r曲线进行生存分析,组间比较采用l o g-r a n k检验。以P0.0 5),见表1。2.2 两组AML患者C R率比较 I DH 2突变阳性组C R率4 6.4%(1 3/2 8),与I DH 2突变阴性组患者C R率6 3.6%(4 9/7 7)比 较,差 异 无 统 计 学 意 义(2=2.5 1 4,P=0.1 1 3)。1 0 5例 患 者 中4 9例 患 者 伴 随N PM 1突 变,5 6例 患 者 不 伴 随N PM 1突 变,伴 随N PM 1突变中I
21、DH 2突变阳性1 3例,I DH 2突变阴性3 6例,1 3例I DH 2突变阳性患者C R率6 1.5%(8/1 3)与3 6例I DH 2突变阴性患者C R率5 5.6%(2 0/3 6)比 较,差 异 无 统 计 学 意 义(2=0.1 4 0,P=0.7 0 9);不伴随N PM 1突变中I DH 2突变阳性1 5例,I DH 2突变阴性4 1例,I DH 2突 变 阳 性 患 者C R率3 3.3%(5/1 5)与I DH 2突 变 阴 性 患 者C R率7 0.7%(2 9/4 1)比 较,差 异 有 统 计 学 意 义(2=6.4 4 0,P=0.0 1 1)。4741西部医学
22、 2 0 2 3年1 0月 第3 5卷第1 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 0表1 临床资料比较M(P2 5,P7 5),n(1 0-3)T a b l e 1 C o m p a r i s o n o f c l i n i c a l d a t a项目I DH 2突变阳性组(n=2 8)I DH 2突变阴性组(n=7 7)Z/2P性别(男/女)1 8/1 04 3/3 40.6 0 10.4 3 8年龄(岁)5 2.5 5(4 6.2 0,6 0.5 3)5 0.2 0(4 4.9 0
23、,5 7.3 0)-1.3 7 70.1 6 9白细胞计数(1 09/L)4 3.0 5(3 8.7 5,4 8.6 5)4 1.6 0(3 6.1 5,4 8.3 5)-0.4 1 70.6 7 7血小板计数(1 09/L)6 1.5 0(2 9.2 5,9 2.2 5)6 0.0 0(4 1.5 0,8 6.5 0)-0.8 5 90.3 9 0血红蛋白含量(g/L)7 7.5 0(6 6.2 5,8 7.0 0)7 9.0 0(7 1.5 0,9 6.5 0)-1.4 1 40.1 5 7骨髓原始细胞比例(1 0-2)4 5.0 0(3 6.5 0,5 3.2 5)4 8.0 0(4 0
24、.0 0,5 3.0 0)-1.2 4 00.2 1 5N PM 1突变1 3(4 6.4)3 6(4 6.8)0.0 0 10.9 7 6M 14(1 4.3)1 6(2 0.8)0.5 6 10.4 5 4M 21 1(3 9.3)2 4(3 1.2)0.6 0 90.4 3 5M 47(2 5.0)2 5(3 2.5)0.5 4 00.4 6 2M 56(2 1.4)1 2(1 5.6)0.4 9 40.4 8 22.3 两组AML患者2年生存率比较 I DH 2突变阳性组患者2年生存率、O S中位数与I DH 2突变阴性组患者比较,差异无统计学意义(P=0.1 1 0)(见表2、图1)
25、;伴随N PM 1突变患者中1 3例I DH 2突变阳性患者中2年生存率、O S中位数与3 6例I DH 2突变阴性患者比较,差异均无统计学意义(P=0.8 0 3)(见表3、图2);不伴随N PM 1突变中1 5例I DH 2突变阳性患者2年生存率、O S中位数与4 1例I DH 2突变阴性患者中2年生存率、O S中位数比较,差异有统计学意义(P=0.0 0 8),见表4、图3。表2 2年生存率比较T a b l e 2 C o m p a r i s o n o f 2-y e a r s u r v i v a l r a t e组别存活(1 0-2)O S中位数I DH 2突变阳性组(
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