“亢害承制”理论探讨多器官沟通与骨质疏松症的相关性研究.pdf
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1、述Pdoi:10.39697108.2023.09.02413932023年9 月第2 9 卷第9 期Chin JOsteoporos,September 2023,Vol 29,No.9中国骨质疏松杂志“亢害承制”理论探讨多器官沟通与骨质疏松症的相关性研究黄琛汪丽娟2*杨琛?吕汐妍?何振东31.甘肃省康复中心医院,甘肃兰州7 30 0 0 02.甘肃省中医院,甘肃兰州7 30 0 503.甘肃省第三人民医院,甘肃兰州7 30 0 2 0中图分类号:R274.9文献标识码:A文章编号:10 0 6-7 10 8(2 0 2 3)0 9-1393-0 6摘要:骨质疏松症是较为常见的增龄性骨重塑障
2、碍性疾病,具备高患病率、高致残率特征,现已成为重要的社会健康问题。中医学将其病机关键概括为机体内稳态失衡、五行生克制化削弱(正常承制关系缺失)及脏腑结构功能紊乱,进一步衍生出扶正防“害”、驱邪治“亢”的干预理念。此外,在疾病进展过程中单一因素致病或单个脏器受邪少见,很大程度上都存在复杂病理网络关系并不断凸显出多器官沟通的连锁效应。基于此,本文以中医学经典理论为基点,全方位、多角度剖析骨质疏松症发病进程中的病理生理机制,以期能不断丰富中医药对抗疾病的科学内涵,并为更深层次临床应用及基础研发提供理论依据。关键词:骨质疏松症;骨形成;骨破坏;亢害承制;肠道微生态;代谢紊乱Exploration of
3、 the correlation between multi-organ communication and osteoporosis based on thetheory of restraining excessive to acquire harmonyHUANG Chen,WANG Lijuan?*,YANG Chen,LV Xiyan,HE Zhendong1.Gansu Rehabilitation Center Hospital,Lanzhou 730000,China2.Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medic
4、ine,Lanzhou 730050,China3.The Third Peoples Hospital of Gansu Province,Lanzhou 730020,China*Corresponding author:WANG Lijuan,Email:554696631 Abstract:Osteoporosis is a common age-related bone remodeling disorder with a high prevalence and disability rate.It has becomean important social health probl
5、em.It has been summarized in traditional Chinese medicine(TCM)that its key pathogenesis is theimbalance of homeostasis of the body,the weakening of restraint of the five elements(the lack of normal relationship),and thestructure and function disorder of the viscera,which further leads to the interve
6、ntion concept of supporting the right to preventdamage and exorcising evil to cure excess.In addition,in the process of disease progression,it is rare for a single factor to cause thedisease or a single organ to be affected by the disease.Complex pathological network relationships exist to a large e
7、xtent,constantlyhighlighting the chain effect of multi-organ communication.Based on this,this paper,based on the classical theories of TCM,analyzes the pathophysiological mechanism in the pathogenesis of osteoporosis in a multi-faceted and multi-angle manner,with aview to continuously enrich the sci
8、entific connotation of TCM in fighting diseases and to provide theoretical basis for further clinicalapplication and basic research and development.Key words:osteoporosis;bone formation;bone damage;control of hyperactivity;intestinal microecology;disorderof metabolism骨质疏松症(osteoporosis,O P)是以生物力学失基金
9、项目:甘肃省卫生健康行业科研计划项目(GSWSKY2020-42,GSWSKY2019-89)*通信作者:汪丽娟,Email:5546 96 6 31 q q.c o m稳、骨质含量减少、骨组织微结构改变以及骨折风险增加(如股骨、椎骨脆性骨折)为主要特征的常见退行性骨代谢疾病 1)。类别归属细分为原发性(绝经后骨质疏松症、继发性【糖尿病骨质疏松症、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonaryChinJOsteoOTeptember2023,Vol29,No.91394中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期disease,COPD)合并骨质疏松和特发性3
10、大类。此外OP常伴随维生素D缺乏、高跌倒风险及沉重医疗损耗(如.2 0 2 0 年伊朗新发154530 例骨质疏松性骨折,直接或间接经济负担高达4亿美元 2 )。在我国50 岁以上人群中普遍存在高患病率19.2%40.0%与低知晓率11.7%情况 3,尤其在全球老龄化时代,OP已成为影响中老年群体病后骨关节重塑与解剖学复稳的首要因素。祖国医学暂无这一精确病名载述,多依据核心症状将其归属于“骨痹”“骨枯”“痿证”等范畴,如素问痿论所言:“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿”;素问太阴阳明论篇第二十九指出“脾病,四肢不得水谷气,脉道不利,筋骨肌肉,皆无气以生,故不用焉”。灵枢经脉云:“骨为干
11、,脉为营,筋为刚,肉为墙”,而肾主骨、心主血脉、肝主筋、脾主肌肉,表明本病的病机概括与五脏功能密切相关。“亢害承制”理论充分强调“亢而无制则生化大病”对于疾病的主导作用,因此,本文以中医学经典理论为基点,全方位、多角度剖析OP发病中的多器官沟通机理,以期能不断丰富中医药对抗疾病的科学内涵,并为更深层次临床应用及基础研发提供理论依据。1五行承制网络紊乱与OP发病的关联性探微素问六微旨大论指出“亢则害,承乃制,制则生化”,常引申来解释复杂疾病的演变规律与病因病机,内涵归纳明确为“亢者,过甚也、相对不足也,害则为病损;承者,随而上奉也,制为平衡、抵制、制约也”,即医经溯洄集所言“有所制”则“六气不至
12、于亢而为平,平则万物生生 4。张景岳古籍类经运气篇记载:“亢极则乖,而强弱相残”,说明机体内稳态失衡、五行生克制化紊乱,脏腑结构功能失去正常承制关系则发病 5-6 。素问阴阳应象大论记载:“肾生骨髓,在体为骨”,相关医籍又生动地描述了其功能形态,即“髓者骨中脂也,头髓者头骨中脂也”,可见髓乃存在于骨关节缝隙中的膏状精微物质。肾藏五脏六腑之精髓,为一身气血阴阳之根本,肾气充则生髓填精以养骨,骨骼生长发育良好,肾气虚则骨枯髓减腰脊痛。五行生克制化关系强调在功能上本脏之气太盛,可由他脏之气制约,若他脏制约乏力或克制不及则可显现出过亢而为害的局面。脾土制约肾水,共司机体水液代谢;若脾虚无力制约肾水,则
13、出现水湿泛滥、尿少浮肿等肾虚气化失司的临床表现,而湿水内停可阻碍气血运行,导致痰、饮、瘀、血雍塞肾络,进一步加重肾主骨生髓功能损害。现代医学则表明“脾虚”可通过干扰细胞能量代谢、肠黏膜屏障完整性、生物力学稳态、微量元素吸收、线粒体功能等方面影响OP的发生发展 7-8 五行生克制化关系亦指出在功能上本脏之气虚损,可由他脏之气补之,若他脏资助不及可致虚损更甚。肺金为肾水之母,肺阴充足,下输于肾,充盈肾阴;若肺金受损,资助乏源,阴不制阳表现为肾阳相对亢进-骨吸收增强、骨量丢失增加。如陈灿等 9 研究发现炎症反应或氧化应激可损害肺功能,而41%的COPD患者又容易继发骨质疏松(以骨代谢紊乱并以骨吸收增
14、强为主),并伴随核因子kB受体激活因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)比值及核因子kB受体激活因子(RANK)水平升高,表明OP的发生与肺功能下降密切相关。毕玉瑜等 10 证实COPD患者低密度区容积百分比(LAA%)与骨质疏松程度呈正相关,考虑为严重肺气肿进程中的肺通气障碍与肺实质损害造成机体缺氧,其中肌肉、组织器官的缺氧状态会影响骨代谢过程,如促进骨吸收,增加骨量流失等。云宝等 11 研究明确了免疫反应失衡除加剧肺组织炎性损伤外,亦是COPD合并骨质疏松发病的关键病理环节。由此可见,免疫反应与低氧状态等肺金受损的病理表现是肾主骨生髓功能障碍-骨代谢紊乱的关键致病条件,而正确理解肺病及
15、肾的科学内涵有助于揭示COPD相关骨质疏松的分子机制。2OP发病中的多器官沟通机理2.1牌运失健,资肾之源肾藏精、化生元气依赖于脾主运化的水谷精微的不断充养与培育,若脾虚失健,则脏腑百骸、肌肤官窍失其所养,出现骨弱肉削、痿软无力、行动迟缓等肾虚骨枯髓减的临床表现。正如灵枢本神篇所言:“脾气虚则四肢不用,五脏不安”,又如素问太阴阳明论篇描述:“四肢皆气于胃,而不得至经,必因于脾,乃得也”突出强调了脾胃同居中央,具备腐熟运化水谷、升降阴阳气血以长养四脏的生理特性。现代医学亦强调除明确中医学脾脏的哲学功能定位外,应涵盖解剖结构上的多个靶器官效用,如骨密度与BMI指数、握力、肌肉含量相关,表明中医学脾
16、虚证是导致骨密度下降的关键作用条件 12】,而益气健脾法可通过调节神经、循环、内分2023年9 月第2 9 卷第9 期ChinJOsteoporos,September2023,Vol29,No.91395中国骨质疏松杂志泌、运动、消化系统来发挥“资四肢形骸、丰肌肉筋骨”生物效应,并不断在缓解临床症状、改善骨密度、调节骨代谢平衡方面凸显重要作用 132.2脾与小肠相通肠道微生态参与骨骼生长发育、营养吸收、衰老退化、脂质代谢等多个物质层面 14,且已被证实在OP的进展过程中,肠道菌群失调与中医学脾虚证具备某种生物学关联,但两者之间的先后次序及交互影响机理尚未得到全面揭示。如Wen等 15 研究发
17、现,肠道菌群可通过“菌群-肠道-代谢物-骨”轴调控OP的发病过程,借助免疫调节和宿主代谢途径影响骨矿物质含量和微组织结构缺陷 16 。此外,在“骨微生物学”理念影响下,已明确肠道微生物群既可调节病变的局部过程,又可调节含骨代谢在内的全身反应,而菌群微生态失衡、免疫功能障碍和骨质流失之间的复杂关系可通过关注维生素D、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、瘦素及血清素的表达变化来解释 17 。PI3K/Akt通路激活可促发肠黏膜免疫紊乱,并对成骨细胞和破骨细胞发挥重要调节作用,而益生菌制剂可通过纠正肠道菌群失衡(降低白色念球菌、肠杆菌,升高乳酸杆菌、双歧杆菌),抑制血清炎症因子释放、改善OP大鼠骨代
18、谢失衡(碱性磷酸酶、I型原胶原氨基端延长肽、骨钙素和胶联降解产物),并可不同程度抑制PI3K/Akt信号途径激活 18-192.3肝失疏泄,肾精不充素问五常政大论篇记载“木日敷和其用曲直,其化生荣,其类草木其色苍,其养筋”突出强调肝藏血主筋,其用为动以支配肢体运动柔和,气正协调以畅达五脏,若肝血不充、筋失所养,则会出现屈伸不利、抽挛僵仆、肢节萎废等骨关节运动障碍征象,即证治准绳杂病所言:“肝虚无以养筋,故机关不利”2 0 。肝失疏泄则肾虚髓海不足,痰瘀浊脂凝滞筋膜,这一论述与内脏脂肪蓄积、骨髓脂肪增加影响骨代谢与骨形成的发病机理具有高度契合性,提示恢复肝组织代谢机能,减少骨髓脂肪堆积是缓解OP
19、的潜在干预途径之二 2 1-2 。O如Zhang等 2 3 研究发现,大豆乳清双蛋白减轻去卵巢大鼠骨质疏松作用的发挥主要依靠“肠-肝-骨轴”途径实现,如增加肝脏合成的脂肪分解调节剂鹅去氧胆酸水平、降低内脏脂肪与骨髓脂肪含量、减少骨髓脂肪细胞数量。同类研究发现在高糖暴露条件下,极易伴随骨强度下降、骨密度减弱、骨转换标志物水平降低的高骨折发生风险,且脂肪组织分泌的脂肪因子通过干扰炎性因子释放、胰淀素及性激素水平来影响骨代谢过程 2 42.4肝为血海,肝与大肠相通女子以肝为先天,女子胞烹受五脏六腑之气血,而肝藏血,肾藏精并能相互资生转化,尤其在绝经后骨质疏松症(PMOP)中扮演重要角色,若肝血不足则
20、肾精不充,表现为头昏目眩,腰膝酸软等症候,这与现代医学所强调的女性骨量减少与肝肾阴虚关联性强的论述具有高度相似性,考虑为女性绝经后卵巢合成分泌的雌激素下降所致 2 5-2 6 。研究表明去卵巢骨质疏松模型大鼠出现股骨骨密度明显下降,血清雌二醇(E,)及骨组织雌激素受体(ER)、雌激素受体(ER)表达明显减弱趋势,而补肾化痰方可不同程度提高大鼠体内雌激素反应水平,并不断调整 ER/ER比例来有效防治绝经后OP27。同类研究发现卵巢摘除会导致铁调素水平下降,不能及时发挥铁过载的纠正作用,进而使得成骨细胞分化受阻而破骨细胞活性亢进,而滋阴补肾之左归丸可提高铁调素水平,增加其与受体Fpn1的结合,并激
21、活OPG/RANKL信号通路活性来抑制破骨细胞活性,延缓骨量丢失 2 8 O血证论脏腑病机论篇记载“肝主藏血焉,至其所以能藏之故,则以肝属木,木气冲和条达,不致郁遏,则血脉得畅”,可见肝失疏泄,气血失和是血液运行障碍的致病条件,而肠道微生物菌群波动又与其存在密切关联 2 9,提示从肠道微生物稳态角度人手(短链脂肪酸等代谢产物可通过影响宿主免疫功能、激素分泌及代谢来促进骨生长和骨重塑),可为理解OP发生过程中“肝与大肠相通”的科学内涵提供参考依据。2.5心脑互损,心火相悔肾水素问灵兰秘典论载述:“心者,君主之官,神明出焉”且灵枢本神云:“脑为髓之海,其输上在于其盖,下在风府”均从不同层面佐证了心
22、主神明,“脑为元神之府”的功能效用,即心脑相通可主宰机体一切生命活动,其中自主神经系统与中枢神经系统在骨骼运动体系中起关键作用。此外,心藏神,肾藏精,而积精可以全神,神全可以统驭精气,进一步明确了心-脑-肾之间精神、水火、阴阳的动态平衡是维持肾主骨生髓功能的基础与前提。若肾脏虚损,则其所胜之脏(心)出现反克的病理现象,即肾水不济,君火独亢于上。另一层面心失所养,毒损脑络、髓海难充,则肢体关节运动障碍,吴清缘等 30 引入多重数据模型构建和数理化运算以明确心脑交1396Chin J Osteoporos,September 2023,Vol 29,No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9
23、 卷第9 期通影响神明活动的作用机理,发现电生理信号耦合可能是“神明之体藏于脑,神明之用发于心”的生物学基础,而细胞调亡、自主神经调节紊乱、氧化应激、炎症反应、能量代谢等均可用来描述心脑互损的病理演变机制 31。由此可见,中医学“心主神明,心为五脏六腑之大主”与现代医学所言神经系统的主导地位具有高度相似性。各类神经肽物质扮演连接神经系统和骨骼系统的媒介角色,可见紧密联系“心脑互损、神明失守-骨代谢受中枢神经系统调控”信息反馈链,有助于明晰“神经/内分泌-骨代谢轴”在相关骨代谢疾病诊疗论治中的新视角 32 。如孙凯强等 3 研究发现,骨表面以及骨髓腔内的神经肽可通过识别NPY受体干扰骨髓多能间充
24、质干细胞的谱系分化,进一步影响成骨细胞与破骨细胞的增殖分化平衡。张芮浩等 34 证实中枢5-羟色胺(5-HT)通过识别下丘脑腹内侧核的5-HT2.受体,激活CAM信号通路,促进CREB磷酸化,抑制交感神经活性,进一步抑制RANKL表达来发挥骨生成扶持、骨吸收抑制的生理作用,而外周来源的5-HT则显现出负向骨调节效应。由此可见,骨组织是神经系统的效应器官,骨髓腔可为各类细胞分子靶标作用的发挥提供“适宜土壤微环境”,而神经肽物质及相关信号通路的启闭则是心脑-骨代谢途径发挥生理学效应的桥梁工具及物质基础。3OP的干预理念-扶正防“害”、驱邪治“亢”成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡是骨量维持稳定、骨组
25、织新生修复及骨生物力学复稳的研究焦点,因此,中药活性成分或复方制剂中骨代谢调节作用的发挥必然涉及骨稳态恢复与部分信号通路的调控。如Zhao等 35 研究发现,杜仲叶的水提取物除增强肠道菌群多样性与纤毛虫/拟杆菌比之外,亦可不同程度升高短链脂肪酸浓度、抑制破骨细胞形成并增加骨矿物质密度。总黄酮作为骨碎补的关键活性成分,已被证实能通过调控Notch信号通路来发挥OP改善作用(促进骨形成、抑制骨吸收)36 。雌激素缺乏可抑制成骨细胞增殖分化,且由雌激素缺乏介导的免疫细胞改变也会不同程度刺激破骨细胞功能活化,而淫羊藿(有效成分淫羊藿苷)是天然植物雌激素,可通过非核效应来促进成骨细胞增殖分化,且KEGG
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