重大脑疾病的生物治疗研究现状与展望.pdf
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1、科技中国 2023年8月 第8期42专题:发展生物技术 建设生物经济强国重大脑疾病的生物治疗研究现状与展望黄鑫1,代晓阳2,尹军祥1,郭伟1(1.中国生物技术发展中心;2.杭州先导医药科技有限责任公司)重大脑疾病的范畴较广,包括各种与大脑功能异常或脑损伤等相关的重大疾病,严重威胁人类生命健康,所带来的社会经济负担已经超过心血管疾病或癌症,成为世界各国共同面临的重大公共卫生和社会问题。目前,重大脑疾病的治疗以手术或药物治疗为主,但传统疗法往往无法治愈。近年来,生物治疗技术迅速发展,为重大脑疾病的治疗提供了新的选择。一、重大脑疾病的生物治疗研究现状目前,重大脑疾病的生物治疗研究主要以干细胞治疗和非
2、细胞治疗为主。其中,非细胞治疗以抗体和基因治疗为主。抗体疗法最常用的是单克隆抗体,又称靶向治疗;基因治疗则常用于治疗基因缺陷类疾病,通过载体将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿由基因缺陷或基因异常引起的疾病,从而达到治疗目的。近年来,随着生物技术的发展,生物治疗逐步应用于脑血管疾病、神经退行性疾病和精神疾病等多个领域,其中在阿尔茨海默病(AD)中的应用研究进展最为显著。(一)脑血管疾病1.干细胞移植是脑血管疾病治疗的重要新方向。脑血管疾病种类众多,其中缺血性卒中最为常见,约占脑血管疾病的70%80%。目前临床治疗手段主要聚焦于改善脑循环和新陈代谢,如抗栓和取栓治疗。然而,这些治疗方法存在明显
3、的局限性,包括治疗有效时间窗口窄,以及对大脑缺乏直接的辅助再生和修复作用等。干细胞移植具有抑制炎症反应并促进组织再生和修复等功能,已成为改善脑卒中功能预后的新途径。干细胞移植有多种不同细胞来源的治疗方案,包括胚胎干细胞(ESCs)、间充质干细胞(MSCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)等。已有的临床试验表明大多数干细胞移植是安全的,并初步显示了其对缺血性卒中治疗的积极作用,包括改善感觉运动功能、减少病灶体积等。目前国内外许多干细胞治疗缺血性卒中的临床试验正在开展,以进一步明确其疗效和最佳治疗方案。据美国国家卫生研究所(NIH)的ClinicalTrials.gov数据库统计,全球在研的以干细胞
4、移植为手段治疗缺血性卒中的临床试验有44项,国内目前处于临床试验阶段的干细胞药物共有5科技中国 2023年8月 第8期43款(详见表1)。2.靶向抗体在脑血管疾病治疗研究中展现出巨大潜力。动脉粥样硬化是引起脑血管疾病的主要原因之一。近年来,国内外开展了大量关于抗体靶向治疗动脉粥样硬化的临床试验,取得了一些重要发现。如2017年,瑞士诺华制药公司牵头的临床试验证实,卡那单抗(Canakinumab)可通过抗炎机制显著降低动脉粥样硬化复发率;2020年,西班牙国家心血管病研究中心的研究团队发现在罹患动脉粥样硬化的小鼠和病人中,游离的线粒体脱氢酶ALDH4A1水平显著升高,而针对该酶的抗体疗法可有效
5、减缓小鼠动脉粥样硬化的发生发展;2021年,美国哈佛医学院布莱根妇女医院的研究团队开展了一项多中心随机、双盲期临床试验,发现泽韦奇单抗(Ziltivekimab)能改善动脉粥样硬化,并显著降低血栓形成相关生物标志物水平。不过,这些新型治疗方法均处于临床前或早期临床试验阶段,未来还需要进一步验证这些单抗治疗脑血管疾病的安全性和有效性。此外,我国科学家在脑卒中的抗体靶向治疗方面也取得了一定进展。例如,基质金属蛋白酶9(MMP-9)在脑卒中患者血清中表达上调,是公认的治疗靶点,但全球尚无获批上市产品。中国科学院深圳先进技术研究院开发了一种能够特异性中和MMP-9的抗体,动物实验结果表明,该抗体可减轻
6、脑卒中小鼠的血脑屏障破坏和降低MMP-9蛋白活性。该研究为脑卒中后的血脑屏障与脑组织损伤治疗带来了希望。(二)神经退行性疾病1.阿尔茨海默病(AD)的干细胞疗法曙光初现。诸多临床研究表明,干细胞产品具有良好的安全性和有效性,给AD治疗带来了新的研究思路。2018年,由韩国生物之星干细胞研究所开发的AD干细胞药物AstroStem在日本获批商业化使用,成为全球首个治疗AD的干细胞药物。2021年5月,美国生物制药公司Longeveron公布了一项I期临床试验结果:与服用安慰剂的患者相比,MSCs疗法能够有效减缓轻度AD患者的疾病进展,包括减缓认知衰退和日常生活能力丧失。尽管长期疗效仍需检验,但上
7、述进展已为AD治疗带来了实质性的突破。2.A D 的 抗 体 疗 法 取 得 重要 进 展。A D 的 具 体 发 病 机 制尚 无 定 论,存 在 -淀 粉 样(-amyloid,A)蛋白假说、Tau蛋白假说、胆碱能神经元假说等多种假说。目前,AD的抗体疗法主要是利用靶向AD的关键分子(如:A斑块、原纤维、寡聚体等)的抗体进行治疗。截至目前,以A为靶点的已上市或处于临床试验阶段的抗体药物共有10余款(详见表2)。其中,伦卡那单抗(Lecanemab)能够识别和结合大脑中的A蛋白,帮助清除多余的A沉积,于2023年7月6日得到FDA完全批准用于治疗成人AD。表1 国内目前处于临床试验阶段的干细
8、胞药物注:数据源自国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网,检索时间:2023年7月8日。序号药监局受理号申请单位名称药品名称适应证阶段1CXSL2300229浙江霍德生物工程有限公司人前脑神经前体细胞注射液缺血性脑卒中偏瘫后遗症I期2CXSL2200090呈诺再生医学科技(珠海横琴新区)有限公司异体内皮足细胞(EPCs)注射液大动脉粥样硬化型急性缺血性卒中I期3CXSL2200624深圳市茵冠生物科技有限公司人脐带MSCs注射液急性缺血性脑卒中I/a期4CXSL2200098上海爱萨尔生物科技有限公司人脐带MSCs注射液缺血性脑卒中I期5JXSL1900126Stemedica Cell
9、 Technologies,Inc.;九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞缺血性脑卒中IIa期科技中国 2023年8月 第8期44专题:发展生物技术 建设生物经济强国而同样靶向A的阿杜卡尼单抗(Aducanumab)于2021年获批上市,可用于治疗AD源性轻度认知功能障碍以及轻度AD患者,但仍需进一步评估其长期疗效;多奈单抗(Donanemab)由美国礼来公司开发,可靶向淀粉样蛋白修饰体N3pG,期临床研究结果显示其显著减缓了患者认知功能和日常生活能力的下降。然而,也有多个同类型单抗的临床试验因未能到达到主要终点而以失败告终。3.AD的基因疗法正处于积极探索阶段
10、。既往研究显示,AD可根据遗传变异、发病年龄和临床表型分为家族性和散发性AD。其中,65岁以上发病的散发性AD患表2 AD的单克隆抗体药物研究进展注:数据源自美国NIH的ClinicalTrials.gov数据库,检索时间:2023年7月8日。序号单抗化学名称抗体类型研发单位(国家)适应证及靶向位点研究阶段1Aducanumab全人源 IgG1渤健公司(美国)和 卫 材 公 司(日本)轻度AD;靶向可溶性寡聚体和不溶性纤维及斑块2021年美国FDA批准上市2Lecanemab人源化 IgG1渤健公司(美国)和 卫 材 公 司(日本)轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairmen
11、t,MCI)及轻度AD;靶向可溶性原纤维2023年美国FDA批准上市3Donanemab人源化 IgG1礼来公司(美国)早期症状性AD;靶向焦谷氨酸化肽段(ApE3-X),以清除斑块为主期临床试验结果达到主要和次要结果4Remternetug人源化 IgG1礼来公司(美国)M C I 或 轻 度 至 中 度 A D;靶 向ApE3-X取得I期临床试验中期分析结果5Brain shuttle gantenerumab人源化 IgG1罗氏旗下基因泰克(美国)轻中度AD;靶向A蛋白期6ABBV-916暂未公布艾伯维(AbbVie,美国)早期AD;靶向淀粉样蛋白期7ACU193人源化 IgG2安康盟(
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