左心辅助装置治疗终末期心力衰竭的性别差异.pdf
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1、岭南心血管病杂志2023年3月第29卷第2期心力衰竭(心衰)是当今最重要的心血管疾病之一,具有极高的患病率和病死率1。NHANES2015年至2018年的数据显示超过600万的美国人患有心力衰竭。80岁以前女性心衰患病率更高,80岁以后出现反转2。在过去三十年,心衰的药物治疗取得了巨大进展,目前的推荐方案能够将病死率降低 63%3。但对于终末期心力衰竭患者来讲,药物治疗有限,虽然最佳治疗方案仍是心脏移植,然而心脏供体匮乏,并不是所有的患者都能成功移植心脏,此时,左心辅助装置(left ventricular assist device,LVAD)成为最有前途的替代治疗之一。左心辅助装置不断发展
2、,已经从其最初的过渡治疗发展到终末期心力衰竭的终点治疗。接受LVAD治疗的也通常是终末期心衰患者,原发病包括冠状动脉疾病、原发性高血压(高血压)、瓣膜疾病、特发性心肌病和先天性心脏病等4。过去大量临床证据显示,性别差异影响了心力衰竭的发生、发展、治疗、预后等各个环节5。1影响左心辅助装置效用的性别因素心腔大小及血管直径对装置使用有很大程度的影响。因为大部分LVAD通过股动脉或者腋动脉途径插入,经血管进入左心。比起男性,女性的股动脉直径更小6,女性的左心室质量、室壁厚度和腔内径的绝对值小,心室储备更差,随着年龄的增长,左心室壁厚度的增加速度比男性更快,更容易出现向心性肥厚,使腔内径更小7。虽然男
3、性与女性的高血压患病率相似(60%vs.62%),但对于心衰人群归因危险度,女性显著高于男性(59%vs.39%)8。女性高血压患者左心室射血分数更高、左心室短轴缩短率更大、左心室舒张末期内径更小。长期降压治疗后,女性患者左心室肥厚逆转程度弱于男性,左心室射血分数和短轴缩短率更高。此外,雌激素对心血管有一定的保护作用。雌激素可以调节动脉张力,上调血管紧张素型受体表达,增加缓激肽和前列素E的产生,舒张血管,防止血管损伤9。年轻女性雌激素受体表达高于男性,随着年龄增加而降低。年轻女性的自主神经张力和压力感受器反应低,整体血管功能好,绝经后女性的动脉比男性僵硬程度更高9-10。另外,雌激素受体存在于
4、线粒体中,促进线粒体呼吸活性,保护氧化应激的信号通路,使年轻女性对缺血再灌注损伤的抵抗力更强10。这些因素使女性难以耐受尺寸较大的装置,尤其是老年女性。女性心衰患者发病年龄更大,合并高血压和糖尿病等疾病比例更高,且因症状不典型而就诊较晚,难以得到积极的治疗。心脏生物标志物是诊断心衰的重要手段,女性反映内皮功能障碍和炎症细胞募集的生物标志物浓度较低11。与男性相比,女性的基础循环血浆脑钠肽(brain natriureticpeptide,BNP)浓度高1.6倍,氨基末端脑钠肽前体左心辅助装置治疗终末期心力衰竭的性别差异张 悦,黄 刚,游月婷,徐俊波(西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心血
5、管内科 成都市心血管病研究所,成都 610031)提要:左心辅助装置是终末期心力衰竭患者重要的替代治疗方法之一,安置左心辅助装置的也通常是终末期心力衰竭患者。心力衰竭的发生、发展、治疗、预后等各个环节都存在性别差异,但目前缺乏左心辅助装置单独针对性别设计的大型随机对照试验,本文结合当前研究结果及文献,介绍不同性别患者使用左心辅助装置存在的差异。关键词:心力衰竭;左心辅助装置;性别差异中图分类号:R541.6文献标志码:A文章编号:1007-9688(2023)02-0219-04doi:10.3969/j.issn.1007-9688.2023.02.19 综述 收稿日期:2021-03-12
6、基金项目:成都市科技局技术创新研发项目(项目编号:2019-YF05-00523-SN);西南交通大学医工结合项目(项目编号:2682021ZTPY026)。作者简介:张悦(1993-),女,西南交通大学2020级在读硕士研究生,研究方向为心力衰竭,心脏辅助装置等。通信作者:徐俊波,E-mail: 219South China Journal of Cardiovascular Diseases,March 2023,Vol 29,No 2(N-terminalpro-brain natriureticpeptide,NT-proBNP)浓度高 1.3 倍12。心衰对生活质量的影响在女性中比男
7、性更严重、更强烈,可能不仅是由于心衰本身,还与更高程度的并发症相关13。女性往往出现更多的临床症状,如呼吸困难,支气管炎样症状、水肿、疲劳12。女性在 LVAD 植入后3和6个月的疼痛不适和焦虑抑郁的问题也更多14。这些直接或间接影响女性从 LVAD 使用中获益。2左心辅助装置使用中的性别差异心衰的治疗需要多学科的管理策略,包括药物及非药物治疗。目前国内外心衰指南在诊治上没有明显的性别特异性,在辅助装置的选用上也没有划分性别。虽然LVAD的总体使用率显著提高,但是女性所占比例却依然很低。国外两个大型的数据库:REVERVAL、MedaMACS,女性循环支持装置的使用率分别只有25%和34%15
8、-16。目前缺乏单独针对性别的大型随机对照试验数据,但是从已有的一些研究中还是能得到部分有意义的结果。2.1临时左心辅助装置主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)距今约有 50 年的历史,是目前使用最广泛的临时LVAD。IABP通过舒张期主动脉内球囊的快速膨胀增加主动脉压、降低左心室后负荷,可有效改善心肌灌注,降低心肌耗氧量,增加心排血量4。一项单中心回顾性研究17纳入209例接受IABP 治疗的患者(女性占比 36.06%),发现女性28 d生存率低于男性(26.2%vs.39.2%,P=0.034)。而在长达6年的大型随机试验IABP-SHOCK
9、II(女性占比 40%)及其亚组分析中,使用 IABP 不能降低患者术后病死率(66.3%vs.67%,P=0.98),多变量模型显示年龄增加、脑卒中史、基线乳酸、肌酐浓度、少尿(30 mL/h)、多支血管冠状动脉疾病、皮肤和四肢寒冷或湿冷以及入院时左束支传导阻滞是影响病死率的独立的危险因素,但没有观察到性别在其中的影响18。性别可能对 IABP 的短期效果存在修饰效应,但从短期及长期终点事件发生率方面来看,男女均未能从IABP治疗中获益。Impella 是安装在导管上的轴流泵,可以提供比IABP更多的心排血量,其导管从股动脉或者腋动脉插入,跨主动脉瓣进入左心室,前端从左心室抽取血液直接泵入主
10、动脉根部的出口,减少了心脏收缩末期容积,从而减少心脏做功和心肌耗氧,但增加了心排血量。同时,血流量增加,室壁压力减小,从而增加了冠状动脉血流和心肌供氧,提高了缺血心肌的存活能力19。有研究表明早期使用Impella 治疗可以改善女性和男性的存活率,虽然没有观察到明显的性别差异,但该试验女性占比不足30%20。另外使用impella会带来较高的并发症,如出血(19.9%)、溶血(10.5%)、肢体缺血(5.0%)和脑卒中(3.8%)等21,随着血管直径的减小而增加22。因此,在追求Impella高额血流量的同时也需要考虑更粗的导管带来的血管并发症。即使在控制身高,体质量和其他已知会影响血管解剖结
11、构的并发症之后,女性的股动脉也比男性更细6。而且在年轻女性占主导地位的冠状动脉病变中(如自发性冠状动脉夹层),血管并发症的发生率甚至可能比预期的更高23。有文献报道在使用直径最小的impella2.5的人群中,女性存活率优于男性(68.8%vs.54.2%)24。目前关于impella 的性别研究还比较少,正在进行的 DanGer Shock,STEMI-DTU 和即将进行的 PROTECT IV、RECOVER IV等多项大型随机对照试验结果或许有助于分析使用impella是否存在性别差异。2.2长期左心辅助装置第一代脉动泵主要以气体驱动,属于脉动式人工心脏,如 Novacor、HeartM
12、ate 等。一项回顾性研究发现使用 HeartMate 的男性患者存活率高于女性患者,差异有统计学意义 78.5%(n=150)vs.62.2%(n=28),P=0.02225。另一项研究纳入245例患者(85%男性)的数据,其中 189 例使用 HeartMate,56 例使用 Novacor,女性不良事件发生率更高 优势比(odds ratio,OR)=4.526。这跟第一代脉动泵普遍规格庞大相关,女性在选用上存在限制,使用后也容易出现出血、感染等不良后果。这代设备受结构限制有较多的并发症,目前逐渐被连续血流装置替代。连续血流泵包括第二代轴流泵(如Jarvik2000LVAD、HeartM
13、ate 等)和第三代离心泵(如HeartWare HVAD、HeartMate 3等)。调查显示连续血流泵平均支持时间为20个月,植入后1年生存率高达83%,5年生存率可达46%27。虽然与脉动流装置相比,植入连续流装置的患者整体存活率更高,不良事件更少,但是女性却容易发生脑血管意外28,这可能受抗血小板和抗凝治疗的药代动力 220岭南心血管病杂志2023年3月第29卷第2期学和药效学方面的性别差异和绝经前后雌激素水平的变化影响,也可能与设备性能相关。而轴流泵和离心泵之间也存在差异。HeartWare HVAD离心泵比轴流泵发生设备故障的可能性减少(8.8%vs.16.2%),但更容易发生脑卒
14、中(29.7%vs.12.1%)29。虽然有研究证明在进行血压管理后脑卒中发生率降低了 24.2%30,但该研究没有提供性别相关的数据。另外,女性的死亡风险也更高。Gruen等31在对18 868个样本进行多变量调整后,发现 50 岁以下的女性的死亡风险比同龄男性高危害比(hazard ratio,HR)=1.34;95%置信区间(confidence interval,CI):1.121.6),50至64岁的女性中死亡风险降低但持续存在(HR=1.21;95%CI:1.071.38)。65 岁或 65 岁以上的男性和女性的 死 亡 风 险 没 有 差 异(HR=1.09;95%CI:0.95
15、1.24)。女性妊娠、口服避孕药、月经和激素水平的变化都会影响凝血功能,这可能也是年轻女性面临死亡风险和发生出血性脑卒中的原因。女性抗血小板及抗凝治疗的药代动力学与男性不同,LVAD植入后出现的脑卒中的事件原因还有待进一步研究。近年来两项磁悬浮技术多中心研究证明新一代 HeartMate 3 离心泵优于轴流泵,不仅显著提高了存活率,减少设备更换率,而且脑卒中等不良事件发生率更少,没有明显的性别影响32-33。一项针对性别差异设计的小样本试验也证实了HeartMate 3植入后病死率和脑卒中等不良事件发生率无明显性别差异34。3结语目前虽然没有临时LVAD提高早期生存率的证据,但是女性适宜选取更
16、细的导管,更小的血泵。总体来讲,最初的脉动泵装置太大,难以在体表面积和左心室尺寸较小的女性中安全植入。脉动泵在女性中使用少,并且没有提高女性患者的存活率,随着设备发展,技术进步,连续血流泵规格更小,能显著提高生存率,但是相对而言,男性获益更大,女性会面临更高的脑卒中风险。新一代HeartMate3离心泵的性别差异较小。这些发现几乎全部源于回顾性小样本研究,临床显著性有限,并且试验中女性数目较少,需要更多的前瞻性临床试验进一步评估设备治疗的性别差异性。但是技术发展,设备改进,消除性别差异才是最终目标。参考文献:1 徐俊波,黄刚,蔡琳,等.2019 ESC-HFA射血分数保留性心力衰竭诊断共识的解
17、读心血管病学进展J.心血管病学进展,2019,40(9):1193-1195,211.2 VIRANI S S,ALONSO A,APARICIO H J,et al.Heartdisease and stroke statistics-2021 update:A report fromthe American Heart AssociationJ.Circulation,2021,143(8):e254-e743.3 BURNETT H,EARLEY A,VOORS A A,et al.Thirtyyears of evidence on the efficacy of drug treat
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