肿瘤中干细胞样T细胞的调控研究进展.pdf
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1、综 述 基金项目:国家自然科学基金青年科学基金(.)作者简介:陈玉梅女硕士生研究方向:肿瘤免疫:.通信作者:杨勇男博士教授博士生导师研究方向:肿瘤发病机制研究和新药创制:.肿瘤中干细胞样 细胞的调控研究进展陈玉梅杨勇(.中国药科大学药物科学研究院江苏 南京.中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏 南京)摘要:干细胞样记忆 细胞()具有自我更新能力和分化为效应细胞的多能性 肿瘤微环境中存在的细胞直接介导了 免疫检查点阻断的功能性响应并提供长久的免疫应答以增强抗肿瘤效应 细胞的形成依赖于特定的免疫生态位其中的时空调控机制仍然有待研究 本文综述了 细胞形成、分化和功能维持的具体调控机制及 细胞在肿瘤
2、免疫治疗中的最新研究进展为 在临床中的进一步转化应用提供参考关键词:干细胞样 细胞 阻断免疫生态位肿瘤免疫治疗中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.(.):().:细胞参与并维持机体免疫反应和免疫记忆的建立是适应性免疫应答系统中抵御感染和维持内稳态的关键成分 细胞起源于骨髓中的造血干细胞()并在胸腺中发育成熟随后输出到外周淋巴器官定居 外周中的 细胞由不同发育阶段和功能的亚群组成主要包括初始 细胞()、细胞毒 细胞()、细胞、辅助 细胞()、调节 细胞()、效应 细胞()和记忆 细胞()等它们在不断变化的生理或疾病过程中发挥着不同的作用 近年来在慢性感染、肿瘤、糖尿病等疾病中报道了一
3、类新型的 细胞亚群 干细胞样记忆 细胞()并发现了它在维持 细胞持续应答中的关键作用细胞是记忆 细胞早期分化阶段的一群异质性细胞亚群兼有记忆性细胞和干细胞的特点以往研究发现记忆 细胞自我更新的转录本特征与造血干细胞相似从而提出了“记忆干细胞”这一概念 记忆干细胞(即 细胞)首次被发现是在小鼠移植物抗宿主病()的研究中 然而细胞产生的机制和分化途径仍有待完全阐明药学研究 .细胞在外周血中的比例很低 等首次通过多色流式细胞术标记出健康人体外周血中的 细胞亚群约占所有循环 和 淋巴细胞的 而在慢性病毒感染的情况下 细胞仅在淋巴组织中发现在淋巴结中频率最高脾脏中数目最多 近期的一项研究发现肾癌和其他泌
4、尿系统癌症患者的肿瘤组织内也检测到了 细胞并且这群细胞大多位于肿瘤内抗原提呈细胞生态位()中说明肿瘤内形成的特定生态位可作为免疫生发中心这对维持 细胞产生持久的免疫治疗反应至 关重要本文综述了 亚群的分化来源和功能特征同时关注人体不同生态位中 的作用以及维持 细胞干性的潜在调控机制 基于 细胞自身的自我更新能力、增殖能力和长久的持续性等有望在癌症免疫治疗中发挥临床应用价值 的分化与表型血液、淋巴和肿瘤组织中存在的记忆 细胞在肿瘤免疫中发挥了重要作用 记忆 细胞群体具有异质性分为中央记忆()、效应记忆()、组织驻留记忆()和干细胞样记忆()细胞 个亚群 在抗原依赖途经下人记忆 细胞的发育路径为
5、细胞是 细胞和 细胞的前体细胞具有很强的扩增和自我更新能力并能在体内长时间存活 当机体遇到抗原再次刺激时可以迅速分化为 和细胞进一步分化为效应细胞从而对抗原做出免疫 应 答 和 细 胞 共 有 一 些 表 型 如 和 但它又具有 和 等区别于 的一些表面标志物 同时它们还高表达趋化因子受体 和淋巴细胞功能相关抗原 随着记忆 细胞分化程度的增加与和 不 同 的 是 和 细 胞 逐 渐 丢 失 这一表征幼稚 细胞的标记物而上调 分子 与 细胞相似仍表达 和 而分化程度更高的 则丢失了这两个分子 以上几种记忆 细胞的表型详见表 总之是唯一一群具有干细胞特性的记忆细胞位于 细胞分化层次树的顶端 研究人
6、员纵向追踪了接受单倍型造血干细胞移植()患者的 动态检测到供体来源的 在 后早期高度富集 在抗原特异性、克隆水平和 测序多个层面中发现细胞可以直接由移植细胞的前体分化而来并且能够重建 后的免疫记忆多样化的分化景观 不仅如此细胞还高表达 信号通路相关的基因如、这些基因已知与细胞的自我更新和造血干细胞的维持有关 这些证据共同表明 是直接由细胞产生具有长期的自我更新能力和多能性的干细胞样 细胞然而在慢性病毒感染以及恶性肿瘤情形下由于抑制性免疫微环境和持续的抗原刺激激活后的 细胞通常被认为丢失了记忆分化的潜力它们只能先 分 化 为 耗 竭 程 度 较 低 的 耗 竭 前 体 细 胞()这些耗竭前体 细
7、胞具有和 细胞类似的增殖和分化潜能但又与典型的循环 有所不同 细胞在转录因子 参与的表观遗传调控下分化成为继而分化成短暂性耗竭 细胞()最终产生终末耗竭 细胞()以上这些发现揭示了 与耗竭 细胞之间的关系与几种耗竭 细胞的表型总结见表 表 几种不同的人 细胞亚群及其特征性表面标志物 细胞类型表面标志物、群体存在于特定的生态位中.淋巴结中的 干细胞生态位在调节干细胞命运和组织稳态中起着重要作用 细胞显示出对淋巴组织的趋向性但 细胞生态位的完整解剖特征仍有待解决 生理条件下骨髓中的生态位能够维持记忆性 细胞再循环但目前还不清楚骨髓是否起到了支持 细胞的作用 而机体在感染时产生的抗原特异性记忆 细胞
8、大多定居在外周淋巴组织如脾脏和淋巴结中 年研究者们相继发现并鉴定出慢性病毒感染中位于淋巴组织内的具有干细胞潜能的耗竭前体 细胞 这群 细胞主要位于淋巴结的内皮层区(也被称为 细胞区)而非富含滤泡辅助性 药学研究 .()细胞和 细胞的外皮层区 同时内皮层中存在许多基质细胞如成纤维细胞网状细胞()以及树突状细胞()与 相互作用来维持淋巴结的稳态 肿瘤引流淋巴结()是肿瘤特异性 细胞的储存库能够驱动 细胞不断浸润到原发肿瘤中 在多种肿瘤模型中检测到了 中存在着一群干细胞样的肿瘤引流淋巴结抗原特异性记忆 细胞()这群细胞在肿瘤进展过程中是稳定存在的 研究者通过一系列肿瘤移植实验和淋巴结切除实验发现 细
9、胞呈现出显著优于 及 的响应 疗法和抑制肿瘤的能力 表明 是细胞的生发中心在肿瘤发展过程中维持了抗肿瘤 细胞反应持续存在.肿瘤微环境中的 近年来许多研究表明细胞存在于肿瘤中的三级淋巴结构()当中 是指个体出生后体内形成的位于非淋巴组织的组织性免疫细胞聚集结构 已在乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肝细胞癌和胰腺癌等多种癌症中被发现 在具有丰富 的转移性黑色素瘤中检测到了更多的 细胞并与肿瘤的高生存率成正相关这提示我们肿瘤 的存在与免疫治疗后更好的预后相关可能是其中存在的 细胞做出了突出贡献但 以及 形成的驱动因素仍不完全清楚 最近有研究发现了肾细胞癌患者中的肿瘤内密集的 生态位 与 不同的是 生态位是
10、含有超过 个 细胞的密集小区域 这些区域中同样分布着肿瘤反应性 细胞以保留 细胞广泛浸润肿瘤的能力 生态位结构的存在在控制肿瘤进展方面发挥着关键作用但关于 生态位构造是否是 形成的早期阶段仍然有待研究 具有强大而持久的抗肿瘤作用在慢性病毒感染或癌症中抗原的持续性刺激下 细胞会进入一种“耗竭”状态从而不能有效清除病原体 细胞表面持续表达免疫抑制性分子如 靶向免疫抑制性分子的抗体或小分子抑制剂在治疗多种类型的癌症中取得了成功 遗憾的是并非所有的肿瘤类型都对 治疗敏感甚至敏感肿瘤类型的患者临床响应率也不高 因此提高 阻断疗法的响应人群及临床治愈潜力亟须对 细胞响应作用机制的更深入理解许多研究已经证实
11、肿瘤中的 群体具有异质性这可能是导致 治疗复杂化的一个因素并不是由末端效应 细胞分化而来而是由耗竭前体祖细胞()分化形成 在持续的激活信号之下进一步形成终末耗竭 细胞 终末耗竭 细胞处于功能严重失调状态并不能对 治疗产生应答 相反才是响应 疗法而产生抗肿瘤作用的主要细胞群体 细胞表现出自我更新以及干细胞样特性能够提供长久的免疫应答增强 细胞抗肿瘤效应 然而细胞在肿瘤组织中的浸润数目极低在慢性感染后期其记忆潜能受到很大损害 最新研究表明响应 免疫检查点治疗的细胞主要来源于肿瘤组织外部新补充的 细胞克隆受到 阻断抗体作用而产生爆发增殖的 细胞可能是一种系统性的作用而不是 局部性的 细胞应答 总之以
12、上研究充分证明了 细胞所具有的强大的抗肿瘤功能也提示我们靶向、动员肿瘤或引流淋巴结中的 细胞可以充分发挥 疗法的抗肿瘤作用 诱导与维持 的调控策略.细胞因子调控细胞因子作为 细胞功能的重要参与者在 细胞的维持中发挥着重要作用细胞因子 是 细胞的生长因子对 细胞的增殖至关重要 然而高水平的 降低了 细胞的产生适当减少 浓度是促进早期记忆 细胞分化的一种方法 研究发现 可以维持 细胞的记忆特征而抑制分化使用 和 结合/抗体培养的 细胞可以分化形成细胞 在 存在的情况下 细胞显示出糖酵解酶表达降低和线粒体适应性增强的干性表型这是由 介导的 活性降低造成的 此外 也能促进 细胞的生成 诱导产生的 在保
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