环状RNA在肝细胞癌发生发展及诊疗中的作用.pdf
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1、?:环状在肝细胞癌发生发展及诊疗中的作用苗 淑 莹,杨军,管 文 燕,张标,何璐,樊 智 文南 京 大 学 医 学 院 附 属 鼓 楼 医 院 病 理 科,南 京通 信 作 者:樊 智 文,(:)摘 要:肝细胞癌()作为原发性肝癌最常见的类型,是一种具有侵袭性且致命的恶性肿瘤,其发生发展是一个多基因参与、多步骤、多阶段的过程。环状()作为一类内源性非编码,主要通过吸附微小()或者 结合蛋白()发挥“海绵作用”,进而调控下游靶基因表达。本文全面介绍了 在 信号转导、免疫、代谢、耐药、相关 中的作用及意义,及其作为 的生物标志物或治疗靶点的潜在价值,为 的诊断和治疗提供新思路。关 键 词:,环状;
2、癌,肝细胞;诊断;治疗学基 金 项 目:国家自然科学基金(,),(,):,(:):,(),(),:,;,;:(,)肝 细 胞 癌()是 肝 癌 最 常 见 和 最 致 命 的 组 织学 类 型,是 世 界 范 围 内 癌 症 相 关 死 亡 的 第 二 大 原因。每 年 全 世 界的 发 病 率 超 过万,并 且 逐年 上 升。慢 性 感 染、酒 精 性 损 伤、非 酒 精性 脂 肪 性 肝 病、黄 曲 霉 毒 素、肥 胖、糖 尿 病 和 肝 硬 化 被认 为 是的 主 要 危 险 因 素。原 位 肝 移 植 和 手 术切 除 是 目 前 治 疗 肝 癌 最 有 效 的 方 法,虽 然 索 拉
3、 非 尼 和瑞 戈 非 尼 已 被 用 于的 一 线 二 线 全 身 化 疗,但 对其 耐 药 导 致 高 病 死 率 的 担 忧 日 益 增 加。大 多 数患 者 被 确 诊 时 已 为 疾 病 晚 期,错 过 了 最 好 的 治 疗 时机。另 一 方 面,易 扩 散 转 移、术 后 易 复 发,导 致患 者 术 后年 的 转 移 或 复 发 率 仍 然 很 高,生 存 期较 短。因 此,需 要 更 多 可 靠 的 生 物 标 志 物 用 于的 诊 断、治 疗 和 监 测。越 来 越 多 的 研 究 发 现 环 状(,)在的 发 生 发 展 中发 挥 着 重 要 的 调 控 作 用。苗 淑
4、莹,等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用 概 述于年 在 类 病 毒 颗 粒 上 被 首 次 发现。其 通 过 反 式 剪 接 使端 和端 以 共 价 键 相连 接 形 成个 闭 合 环 状 结 构。得 益 于 其 闭 合 的 环 状结 构,对 核 酸 外 切 酶 不 敏 感。已 知 的的 功 能 机 制 可 以 大 致 分 为 四 类:()作 为海绵;()调 控 转 录 过 程;()与结 合 蛋 白(,)相 互 作 用;()参 与 肽 或 蛋 白 质翻 译。具 有 丰 富 性、动 态 性、保 守 性、稳 定 性,这 些 特 性 使在 作 为 新 型 临 床
5、诊 断 相 关 生 物标 志 物 的 开 发 应 用 上 具 有 明 显 优 势。新 的 证 据 表 明,在的 发 生 和 发 展 中 发 挥 重 要 作 用,并 参与 细 胞 增 殖、肿 瘤 转 移、免 疫 逃 逸、代 谢 和 耐 药。在发 生 发 展 中 的 作 用 在 信 号 转 导 方 面 对发 生 发 展 的 影响 患 者 晚 期 表 现 之 一 是 肿 瘤 细 胞 的 侵 袭 和 转移,有 侵 袭 和 转 移 的患 者 预 后 不 佳,表达 失 衡 可 能 是患 者 侵 袭 和 转 移 发 生 的 原 因 之一。在中,()通 过 调控 轴 增 强细胞 的 增 殖 和 侵 袭 能 力
6、,此 外,通 过 调 节 通 路 介 导 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 浸润。等发 现可 以 通 过 海 绵 化 激 活信 号 通 路 关 键 下 游 蛋 白,促 进的 进 展。通 过 调 控 通 路,促 进细 胞 的 发 展,为提 供 了 一 种 新 的 靶 向 治 疗 方 法。等发现在组 织 和 细 胞 中 表 达 上 调。敲 除 通 过 调 控 通 路 减 少 细 胞 增殖、迁 移 和 侵 袭,抑 制进 展。与 此 类 似,在中 是 一 种 致 癌,下 调可 以 通过 通 路 延 缓肿 瘤 生 长。通 过 轴 促 进进 展,可 能 为提 供 一 种 新的 治 疗 策 略。通 过 抑 制
7、 ,使表 达 上 调,从 而 促 进细 胞 增 殖 和 自噬。上 述 研 究 表 明,致 癌在中 通 常上 调,主 要 通 过 充 当海 绵 促 进 肿 瘤 细 胞 的 增殖、迁 移 和 侵 袭 等 进 程。的 上 调 促进 了细 胞 增 殖、迁 移 和 侵 袭,其 功 能 通 过 与及其 他相 互 作 用 实 现。在组 织 中 表 达 上 调,其 中 以 依 赖 的 方 式 促 进细 胞 增 殖。已 有 诸 多 研 究表 明,能 够 起 到 抑 制进 展 的 作 用。是中 的 一 种 新 型 肿 瘤 抑 制,低 水 平 的通 过 轴 促 进的 发 展。在中,和表 达 升 高,表 达 降低,干
8、 扰 可 通 过 调 控 轴 抑 制细 胞 的 增 殖、侵 袭 和 迁 移。在体 内 外 实 验 中,过 表 达可 通 过 海 绵 化 抑 制 细 胞 增 殖、迁 移、侵 袭,促 进 细 胞 凋 亡,而 敲 低则 相 反。通 过 调 控 轴 抑 制 细 胞 生 长、侵 袭 和 肝 细 胞 上皮间 充 质 转 化。在 不 充 分 射 频 消 融 后 残 留中,通 过 与 结 合,抑 制细胞 的 增 殖、迁 移 和 上 皮间 叶 细 胞 转 化 形 成。研究表 明,可 与结 合 蛋 白结 合,进 而 减 少与 的 相 互 作 用,从 而 抑 制的 表 达,最 终 抑 制的 进 展。致 癌还 通 过
9、 将(也 称 为)招 募 到的 启 动 子 并 增 强 其 转 录,从 而 抑 制的 增 殖 和 转移。抑 癌表 达 降 低 是 肝 癌 的 主 要 危 险 因素,对 肿 瘤 细 胞 的 增 殖、侵 袭 和 转 移 均 有 不 利 影 响。表列 举 了 部 分 在中 失 调 的的 表 达 和功 能。在 免 疫 方 面 对发 生 发 展 的 影 响在 病 毒 感 染 过 程 中,表 达 谱 发 生 变 化,可 调 节免 疫 系 统 功 能。例 如,最 近 的 一 项 研 究发 现,细 胞 通 过 外 泌 体 分 泌。临 床 生 理 表 型 显 示表 达 高 的 患 者 中 肿 瘤 体 积 较 大
10、,血 液 中细 胞 比 例 较 低,微 血 管 浸 润 较 多。生 存分 析 显 示,高 表 达 患 者 伴 随 临 床 预 后 不 良。可 以 通 过 上 调细 胞 的 表 达 来抑 制细 胞 分 泌 和 。该 研 究 显 示,肿 瘤 中 血 浆 外 泌 体水 平 与细 胞 浸 润 水平 呈 负 相 关。研 究 者 甚 至 提 出 了可 能 促进 肝 癌 患 者 对 程 序 性 死 亡 受 体免 疫 治 疗 产 生 耐 药的 假 设,但 是 证 据 仍 然 不 足。来 自细 胞 的 外 泌体通 过 调 控 轴临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ,表 在中 的 生 物 学 功 能 表
11、达生 物 学 功 能机 制文 献上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移,介 导 肿瘤 相 关 巨 噬 细 胞 浸 润 轴、轴上 调 促 进 细 胞 增 殖 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移 轴 上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移,抑 制 细胞 凋 亡 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、上 皮间 质 转 化、转 移、侵 袭,抑 制 细 胞 凋 亡 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、集 落 形 成、转 移 和侵 袭,抑 制 细 胞 凋 亡 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖 和 自 噬,抑 制 细 胞凋 亡 轴上 调 促 进 集 落 形 成、转 移、增 殖,影 响
12、 索拉 非 尼 敏 感 性 相 互 作 用 上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移 相 互 作 用下 调 抑 制 细 胞 增 殖、集 落 形 成、侵 袭 轴 上 调 干 扰 可 以 抑 制细 胞 增 殖、侵 袭 和 转 移 轴下 调 抑 制 细 胞 增 殖、转 移、侵 袭,促 进 细胞 凋 亡 下 调 抑 制 细 胞 增 殖、侵 袭 和 上 皮间 质转 化 轴 上 调 抑 制 细 胞 增 殖、转 移 和 上 皮间 质转 化与 相 互 作 用,轴下 调 抑 制 细 胞 增 殖、转 移与相 互 作 用,轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移 转 录 调 控诱 导扩 增,从 而 促
13、 进的 进 展。据 报道,在中 明 显 上 调,通 过 调节 轴 增 加 巨 噬 细 胞 比率,促 进的 进 展。下 调通 过 与相 互 作 用 和 抑 制 外 泌 体 介 导 的 巨 噬 细 胞极化,从 而 在 体 内 外 抑 制 肝 癌 的 迁 移 和 侵 袭。上 述研 究 证 实 了可 以 通 过 调 节患 者 的 免 疫系 统 来 影 响的 发 展 和 预 后,未 来也 许 会成 为 理 想 的 免 疫 治 疗 靶 点。在 代 谢 方 面 对发 生 发 展 的 影 响近 年 来,与代 谢 的 相 互 作 用 引 起 了 广 泛关 注。通 过调 控细 胞 的 代 谢,可 促 进 或抑 制
14、 物 质 代 谢 的 某 些 关 键 酶,从 而 改 变的 增 殖、侵 袭、分 化 和 转 移 等 进 展 过 程。因 此,在 一 定 程 度 上,一 些 参 与 代 谢 调 控 的可 以 作 为的 潜 在生 物 标 志 物。在 缺 氧 条 件 下,通 过 海 绵 介导 上 调的 表 达,增 强 糖 酵 解,从而 促 进的 进 展。在 氧 化 应 激 条 件 下,通 过 调 控和 自 噬,促 进发 生。同 样 的,细 胞 中部分 通 过 轴 促 进 细 胞 增 殖、迁移、侵 袭 和 糖 酵 解。通 过 加 速 烯 醇 化 酶()降 解 和 调 控 轴 抑 制有 氧 糖 酵 解 和 转 移,表
15、明可 能 是 肝 癌的 治 疗 靶 点。在中,下 调 通 过 调控 轴,可 抑 制 细 胞 增 殖、迁 移、侵 袭 和 糖 酵 解,从 而 抑 制的 发 展。在组 织 和 细 胞 中 表 达 上 调,过 表 达苗 淑 莹,等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用通 过 调 控 轴 促 进 肝 癌细 胞 增 殖、迁 移 和 糖 酵 解,抑 制 细 胞 凋 亡。与耐 药目 前,多 激 酶 抑 制 剂、单 克 隆 抗 体 和 免 疫 检 查 点抑 制 剂 是 治 疗 晚 期的 主 要 分 子 靶 向 治 疗 方 法。然 而,治 疗 结 果 却 差 强 人 意,主 要 问
16、 题 是 难 以 避 免 的耐 药。越 来 越 多 的 证 据 表 明,在耐 药 的发 展 中 起 关 键 作 用。在组 织 和 细胞 中 显 著 上 调,通 过 调 节 轴 促 进肝 癌 索 拉 非 尼 耐 药。通 过 靶 向 轴 抑 制 肝 癌 细 胞 对 顺 铂 的 敏 感 性。过 表 达 可 以 通 过 海 绵 化 上 调基 因 的 表 达,增 加细 胞 和 细 胞 对 索 拉 非 尼 的 敏 感 性。等研 究 发 现,在 抗 治 疗 反 应 不 良 和术后 预 后 不 良 的 患 者 中表 达 升 高。细 胞 通 过 外 泌 体作 用 于 巨 噬 细 胞,从 而增 加 其的 表 达。
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- 关 键 词:
- 环状 RNA 肝细胞 发生 发展 诊疗 中的 作用
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