从清浊相干论治糖脂代谢病.pdf
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1、从清浊相干论治糖脂代谢病张永,张小波,沈涛(成都中医药大学基础医学院,四川 成都 610075)摘要:清浊相干是指清浊之气升降失调,清气不升,浊气不降,精微物质转输障碍,成为内生浊邪的病机概括。胆汁酸可以通过激活胆汁酸受体,调节机体的糖脂代谢和能量代谢,是肠道发挥调控糖脂代谢稳态枢纽的重要途径。肠道胆汁酸受体可能是清浊相干理论的生物学基础,清浊相干,内生浊邪是糖脂代谢病的中医病机关键,升清降浊法是中医防治糖脂代谢病的重要治法。在清浊相干理论的指导下,通过调节肠道胆汁酸受体治疗糖脂代谢病,对厘清清浊相干理论的现代生物学基础具有重要的价值,为中医药论治糖脂代谢病提供新的思路。关键词:糖脂代谢病;肠
2、道胆汁酸受体;清浊相干;升清降浊中图分类号:R242文献标志码:A文章编号:1672-0482(2023)08-0707-08DOI:10.14148/j.issn.1672-0482.2023.0707引文格式:张永,张小波,沈涛.从清浊相干论治糖脂代谢病J.南京中医药大学学报,2023,39(8):707 714.Discussion on Treatment of Glucose and Lipid Metabolism Diseases from the Perspective of Mutual Interference of Clear and Turbid QiZHANG Yon
3、g ZHANG Xiao-bo SHEN Tao School of Basic Medicine Chengdu University of Traditional Chinese Medicine Chengdu 610075 China ABSTRACT The mutual interference of clear and turbid qi refers to the imbalance between the rise and fall of clear qi and turbid qi the failure of clear qi to rise and turbid qi
4、to fall and the obstruction of the transfer of fine substances which become a summary of the pathogenesis of endogenous turbid pathogens.Bile acids can regulate the bodys glucose and lipid metabolism and energy metabolism by activating bile acid receptors which is an important way for the intestinal
5、 tract to regulate the homeostasis of glucose and lipid metabo-lism.It is proposed that the receptor of intestinal bile acid is the biological basis of the mutual interference of clear and turbid qi theo-ry the mutual interference of clear and turbid qi as well as the endogenous turbid pathogens are
6、 the key pathogenesis of glucose and lipid metabolism diseases in traditional Chinese medicine and ascending clear qi and lowering turbid qi is an important treatment meth-od in traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of glucose and lipid metabolism diseases.Under the guidance
7、of the mutual interference of clear and turbid qi theory regulating the intestinal bile acid receptors to treat glucose and lipid metabolism disea-ses is of great value in clarifying the modern biological basis of the mutual interference of clear and turbid qi theory and provides new ideas for TCM t
8、o treat glycolipid metabolic diseases.KEYWORDS glycolipid metabolic disease intestinal bile acid receptor mutual interference of clear and turbid qi ascending clear qi and reducing turbidity qi 糖脂代谢病是以糖脂代谢紊乱为特征,以糖尿病、血脂异常、肥胖、高血压等为主要临床表现的一类疾病1。中国居民营养与慢性病状况报告(2020)显示我国成年居民超重肥胖超过 50%,高血压、糖尿病与 2015 年相比有所
9、上升2。胆汁酸(Bile acids,BAs)是由胆固醇在肝脏分解代谢产生的一类化合物,不仅辅助脂肪在肠道的乳化与吸收,还作为机体重要的信号分子,通过激活肠道胆汁酸受体参与机体糖脂代谢及能力平衡3。中医典籍中无糖脂代谢病的病名记载,根据本病的临床症状将本病归属于“痰浊”“肥气”“血浊”“消渴”等范畴,亦有学者结合糖脂代谢病的病机、707南京中医药大学学报 2023 年 8 月第 39 卷第 8 期J Nanjing Univ Tradit Chin Med Vol.39 No.8 Aug.2023收稿日期:2023-06-28基金项目:国家自然科学基金面上项目(81973743);四川省科技厅
10、重点研发计划项目(22ZDYF0905)第一作者:张永,男,博士研究生,E-mail:568958305 通信作者:沈涛,男,教授,博士生导师,主要从事治则治法与方剂的理论及运用的研究,E-mail:shentaotcm 病性,将其命名为“瘅浊”4。糖脂代谢病的病因主要有情志失调、饮食不节、禀赋不足或年老体衰等1,其主要病机是中焦气机不利,清浊水谷精微升降失常。尤其是膏脂等精微物质气化异常,转输障碍,膏脂冗余导致浊邪内生,容易导致糖脂代谢病的产生5。清浊相干是指清浊之气升降失调,清气不升,浊气不降,精微物质转输障碍,成为内生浊邪的病机概括。目前已有学者运用清浊相干理论治疗糖脂代谢病,临床效果令
11、人满意6-7。本文从肠道胆汁酸受体的角度出发,探讨基于清浊相干理论治疗糖脂代谢病的机理,为中医药研究提供新的思路与方向。1 清浊相干理论内涵黄帝内经云:“受谷者浊,受气者清清浊相干,命曰乱气”8280,这里的“清浊”是指人体精微物质,“干”即是冒犯之意,故清浊相干是指清浊之气升降失调,清气不升,浊气不降,精微物质转输障碍,成为内生浊邪的病机概括9-10。清浊相干的生理基础是清浊精微物质以脾胃为枢纽升降有序,其病机特点是脾虚为本,浊邪为标。1.1 清浊相干的生理基础清浊相干的生理基础是清浊精微物质以脾胃为枢纽升降有序11。黄帝内经 总结“清浊”功能道:“清阳出上窍,浊阴走下窍;清阳发腠理,浊阴走
12、五脏,清阳实四支,浊阴归六府。”8272张介宾对该论述进一步解释:“上窍七,谓耳目口鼻;下窍二,谓前后二阴;腠理,肌表也;阳发散于皮肤,故清阳归之;阴受气于五脏,故浊阴走之;腠音凑,四肢为诸阳之本,故清阳实之;六腑传化水谷,故浊阴归之。”12可见“清浊”精微物质升降有序,才能发挥其濡养四肢百骸、五脏六腑的作用。清浊精微物质在体内升降是一个包括精微物质的生成、输布和排泄等一系列生理活动的复杂过程。这一过程虽然涉及多个脏腑的生理功能,但是以脾胃为枢纽。脾胃的枢纽作用还体现在脾胃升降是全身气机升降的关键,如四圣心源言:“脾为己土,以太阴而主升;胃为戊土,以阳明而主降。升降之权,则在阴阳之交,是谓中气
13、脾升则肾肝亦升,故水木不郁;胃降则心肺亦降,故金火不滞”13。脾胃居中,脾气主升而胃气主降,相反相成,脾气升则肾气、肝气皆升,胃气降则心气、肺气皆降,故为脏腑气机上下升降的枢纽。若清浊升降失常则疾病生,正如黄帝内经言:“清气在阴,浊气在阳,营气顺脉,卫气逆行,清浊相干,乱于胸中,是谓大悗”8272。1.2 清浊相干的病机特点清浊相干多与饮食不节和脾胃虚弱有关,其主要的病机特点是以脾虚为本,浊邪为标14。脾胃同居中焦,脾主升清,胃主降浊,脾胃升降协调,共同完成饮食水谷的消化和水谷精微的吸收、转输。若饮食不节,损伤脾胃,脾胃运纳失职,清阳不升,浊阴不降,水谷精微不化而致浊邪内生;或素体脾胃虚弱,脾
14、气虚弱则清阳不升,胃气上逆则浊阴不降,精微运化失常而致浊邪内生。清阳不升则见症见头晕、目眩、胸闷、少气、肢体困重等症状,浊阴不降则见呕吐、嗳气、腹胀、腹泻等症状,正如黄帝内经所言:“清气在下,则生飧泄,浊气在上,则生月真胀”8272,“清浊相干故气乱于心,则烦心密嘿,俯首静伏;乱于肺,则俯仰喘喝,按手以呼;乱于肠胃,则为霍乱;乱于臂、胫,则为四厥;乱于头,则为厥逆,头重眩仆”8272。清浊相干的病机转化,一方面是虚实转化,如脾虚清阳不升,浊阴不降,内生浊邪,浊邪阻滞于经络,从而由虚证转化为虚实夹杂之证;另一方面是病理产物的转化,主要表现在内生浊邪日久,阻滞气血津液运行,产生痰湿、血瘀等病理因素
15、。如医宗必读所言:“脾土虚弱,清者难升,浊者难降,留中滞膈,瘀而成痰。”152 糖脂代谢病与肠道胆汁酸受体糖脂代谢病是以糖脂代谢紊乱为主要特征,其病理学改变主要是血脂异常、脂肪肝和动脉粥样硬化等1。糖脂代谢病的发病机制复杂,“多重打击学说”是目前学界共识。肠道是营养物质消化、吸收的重要场所,也是调节糖脂代谢稳态的枢纽16。随着研究的深入,发现胆汁酸作为信号分子可以通过激活胆汁酸受体,调节机体的糖脂代谢和能量代谢17,其中法尼醇受体(FXR)和 G 蛋白偶联受体 5(TGR5)是肠道发挥调控糖脂代谢稳态枢纽的重要途径16,18-19。2.1 糖脂代谢病的发病机制饮食、遗传和环境等因素引起的胰岛素
16、抵抗、慢性炎性反应以及肠道菌群失调等多重途径参与了糖脂代谢疾病的发生发展20。当机体胰岛素抵抗时甾醇调节元件结合转录因子(SREBP1c)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)被激活,促使肝脏脂肪酸合成增加从而引起肝脏脂质沉积21-23。此外胰岛素抵抗还会导致载脂蛋白代谢异常从而影响甘油三酯(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、807南京中医药大学学报 2023 年 8 月第 39 卷第 8 期低密度脂蛋白(LDL-C)和极低密度脂胆固醇(VLDL-C)的代谢异常24。血管、胰腺、肝脏和脂肪等组织的各种炎症因子和免疫细胞相互作用,激活炎性反应信号通路,诱导大量炎症递质的产生从而导致
17、胰岛素抵抗和糖脂代谢病的发生25。肠道菌群是人体肠道内的正常微生物,与肠道环境共同构成了肠道微生态系统26。肠道菌群-胆汁酸代谢途径调节糖脂的代谢、食欲、肠道黏膜屏障以及慢性炎症反应等,从而导致糖脂代谢病27。故肠道胆汁酸受体对糖脂代谢病的产生具有重要的影响。此外神经-内分泌、氧化应激以及肠道胆汁酸代谢也在糖脂代谢病的发生发展中起着重要作用16,20。2.2 肠道 FXR/FGF19 与糖脂代谢病FXR 由 Nr1h4 基因编码转录因子,因被法尼醇激活而得名28。胆汁酸是其天然的激动剂,激活的FXR 与视黄醇 X 受体形成异二聚体而入核,调控多种基因表达从而调节胆汁酸、糖、脂代谢平衡,此外还可
18、以调节线粒体功能、炎症反应等29。FXR 广泛表达在全身组织器官如肝脏、小肠、肾脏和肾上腺等,其中在肝脏、小肠表达最高,且在不同的组织器官发挥的功能各异。肠道 FXR 与糖脂代谢病,如血脂异常、糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖等关系密切30,主要通过 FXR/FGF19 信号通路调节糖脂代谢31。研究表明肠道 FXR 激活后促进肠道 FGF19的表达,降低尼曼-匹克 C1 型蛋白(NPC1L1)表达,使肠道胆固醇吸收减少,从而降低血清胆固醇水平32。肠道 FXR/FGF19 信号通路不仅可以改善脂代谢紊乱,还可以通过血液循环,作用于肝脏、脂肪及大脑等组织改善糖代谢紊乱。如 FGF19 可以特异性上
19、调棕黄色脂肪组织解偶联蛋白 1(UCP1)表达,故肠道 FXR/FGF19 激活后可促进白色组织棕色化,调节机体能量代谢从而改善糖脂代谢33。此外研究还表明,肠道 FXR/FGF19 信号通路还可以通过作用中枢神经系统降低对食物的摄入从而改善糖代谢34。2.3 肠道 TGR5/GLP-1 与糖脂代谢病TGR5 是由外显子基因编码的 G 蛋白偶联受体35,其编码基因位于小鼠 1C3 染色体,人类 2q35染色体。胆汁酸是其天然激动剂,不同胆汁酸成分对其激动强度不同,按强度依次是石胆酸脱氧胆酸鹅脱氧胆酸胆酸36。TGR5 广泛表达,在多个组织如肝脏37、胆囊38、肠道39、脂肪组织40等,当 TG
20、R5 被胆汁酸激活后,通过信号通路调节作用于其表达的组织发挥调节糖脂代谢,平衡能量消耗及调节免疫功能,具有抗炎等作用41,其中调节糖脂代谢与肠道 TRG5 有关29。TGR5 主要在小肠 L细胞表达,研究表明当肠道的胆汁酸激活 TGR5 后,激活的 TGR5 上调环磷腺苷(cAMP)和细胞色素 C氧化酶(COX)的表达,从而开放 ATP 敏感钾、钙通道,促进 L-细胞分泌胰高血糖素肽 1(GLP-1),GLP-1 通过血液循环至胰腺,刺激胰岛 细胞释放胰岛素而调节糖代谢42。此外,TGR5 还可以通过激活雷帕霉素靶蛋白 C1(mTORC-1)促进 GLP-1分泌43。GLP-1 是肠促胰素的一
21、种,由小肠 L-细胞分泌,不仅可以调节糖代谢,还与脂代谢紊乱关系密切。研究表明 GLP-1 与血清胆固醇、甘油三酯水平呈负相关,提高血清 GLP-1 水平可有效改善 2 型糖尿病伴肥胖患者的血清胆固醇和甘油三酯水平44。3 清浊相干理论与肠道胆汁酸受体糖、脂是构成人体结构的基本物质,是清浊精微物质的现代生物学基础之一45。脾胃是调节清浊精微物质的枢纽,而现代医学认为胃肠道是糖脂物质的消化、吸收的主要场所。故从肠道胆汁酸受体的角度探讨糖脂代谢病中清浊相干理论的现代生物学内涵具有重要的价值。3.1 脾胃与肠道胆汁酸受体中医学认为,脾胃居中焦,是人体进行消化、吸收并输布精微物质的关键脏腑。清浊精微在
22、体内的代谢,是一个包括生成、输布和排泄等一系列生理活动的复杂过程,黄帝内经对此做了简要概述:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行”847,强调清浊精微物质代谢枢纽在脾胃。脾主升清,将饮食水谷转化为水谷精微,同时精微物质经脾气输送到肺与膀胱,输布到全身。研究表明,肠道 FXR/FGF19 信号通路激活后,FGF19 通过血液循环到肝脏,与肝细胞膜 FGF4 结合,从而增加肝糖原合成46。此外激活肠道 TGR5 后,可促进肠道 L 细胞分泌 GLP-1,GLP-1 通过刺激胰岛 细胞释放胰岛素而调节糖原的合成42。以上可作为升清的功能体现。胃主
23、降浊,是指胃气宜保持通降的运动趋势。在清浊精微物质代谢中其主要体现在排泄作用,即将人体过剩的物质或者糟粕排出体外。研究表明肠道 FXR/FGF19 信号通路激活可以上调肠道 ABCG5/ABCG8 的表达,促进肠道胆固醇的外907张永,等:从清浊相干论治糖脂代谢病 第 8 期排47,可理解为降浊的功能体现。3.2 升清降浊方药与肠道胆汁酸受体有研究表明,升清降浊方药可以通过调节肠道胆汁酸受体改善糖脂代谢病。柴胡、人参药对有健脾升清之效,可改善非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂肪变性,其机制可能与激活大鼠肠道 FXR 受体,激活肝细胞 FGFR4 促进胆汁酸代谢从而改善脂代谢异常有关48-49。苦寒降泄之
24、黄芩、黄连药对可通过调节 FXR、TGR5、SHP、FGFR4 和 CYP7A1 的表达改善非酒精性脂肪肝大鼠的肝脏脂质代谢50。黄连、吴茱萸等比配伍升清降浊,可以通过肠道胆汁酸受体FXR/FGF15 信号通路调控胆汁酸代谢从而改善脂代谢异常51。芩连红曲汤是升清降浊法的经典方剂,该方配伍具有补泻兼施以顾其虚实,复常升降以调其清浊的特点52。临床研究发现该方可有效改善高脂血症、非酒精性脂肪肝等糖脂代谢病52-54,进一步的动物实验发现,该方通过激活肠道胆汁酸受体信号通路 FXR/FGF19,下调肠道 NPC1L1 蛋白表达,抑制胆固醇吸收55,还可以上调肝脏 AB-CG5/ABCG8 基因的表
25、达,促使胆固醇外排56。基于以上认识,本文提出肠道胆汁酸受体可能是中医清浊相干理论的生物学基础(图 1),为清浊相干理论论治糖脂代谢病提供理论依据。图 1 糖脂代谢病中清浊相干与肠道胆汁酸受体联系示意图Fig.1 Schematic diagram of the relationship between mutual interference of clear and turbid qi andintestinal bile acid receptors in glucolipid metabolism diseases4 基于清浊相干理论治疗糖脂代谢病4.1 清浊相干,内生浊邪是糖脂代谢病的
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