炎症免疫反应在解痉多肽表达化生恶性转化中的研究进展_王海强.pdf
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1、综 述 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.0 8.0 2 3网络首发 h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 1 3 0.1 1 1 4.0 0 1.h t m l(2 0 2 3-0 1-3 0)炎症免疫反应在解痉多肽表达化生恶性转化中的研究进展*王海强1,熊 丽2 综述,张 萌2,郑丽红3 审校(1.黑龙江中医药大学附属第一医院消化二科,哈尔滨 1 5 0 0 4 0;2.黑龙江中医药大学,哈尔滨 1 5 0 0
2、 4 0;3.黑龙江中医药大学附属第四医院消化内科,哈尔滨 1 5 0 0 0 1)摘要 胃癌是全球发病率和病死率排名前五的癌症之一,其发生发展遵循C o r r e as演进模式,而肠上皮化生(I M)是该演进过程中的癌前状态。近年来研究人员发现了另一化生状态,即解痉多肽表达化生(S P EM),S P EM在动物模型中的可逆性提示“该化生状态可能是胃黏膜萎缩发生后较I M更为早期的事件”,并且与胃癌密切相关。其中,炎症免疫相关细胞因子在S P EM向胃癌的转变中发挥着极为重要的作用。该文就具体炎症通路和相关因子在S P EM发生发展中的作用研究做一综述。关键词 解痉多肽表达化生;胃癌前病变
3、;炎症免疫反应;上皮化生;综述 中图法分类号 R 7 3 5.2 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)0 8-1 2 3 6-0 6R e s e a r c h p r o g r e s s o n i n f l a mm a t o r y i mm u n e r e s p o n s e i n m a l i g n a n t t r a n s f o r m a t i o n o f s p a s m o l y t i c p o l y p e p t i d e e x p r e s s i n g m e t a p l
4、 a s i a*WANG H a i q i a n g1,X I ONG L i2,ZHANG M e n g2,ZHENG L i h o n g3(1.S e c o n d D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y,F i r s t H o s p i t a l o f H e i l o n g j i a n g U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,H a r b i n,H e i l o
5、n g j i a n g 1 5 0 0 4 0,C h i n a;2.H e i l o n g j i a n g U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,H a r b i n,H e i l o n g j i a n g 1 5 0 0 4 0,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y,t h e F o u r t h A f f i l i a t e d H o s p
6、i t a l o f H e i l o n g j i a n g U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,H a r b i n,H e i l o n g j i a n g 1 5 0 0 0 1,C h i n a)A b s t r a c t G a s t r i c c a n c e r i s o n e o f t h e t o p f i v e c a n c e r s i n g l o b a l m o r b i d i t y a n d
7、m o r t a l i t y,a n d i t s o c c u r-r e n c e a n d d e v e l o p m e n t f o l l o w s t h e C o r r e as e v o l u t i o n m o d e l,w h i l e t h e i n t e s t i n a l m e t a p l a s i a(I M)i s a p r e-c a n c e r o u s s t a t e i n t h i s p r o c e s s.I n r e c e n t y e a r s,a n o t h
8、 e r m e t a p l a s t i c s t a t e,s p a s m o l y t i c p o l y p e p t i d e e x p r e s s i o n m e t a p l a s i a(S P EM),h a s b e e n d i s c o v e r e d.T h e r e v e r s i b i l i t y o f S P EM i n a n i m a l m o d e l s s u g g e s t s t h a t t h i s m e t a-p l a s t i c s t a t e m
9、a y b e a n e a r l i e r e v e n t a f t e r g a s t r i c m u c o s a l a t r o p h y t h a n I M,a n d i s c l o s e l y c o r r e l a t e d w i t h g a s-t r i c c a n c e r.Am o n g t h e m,t h e i n f l a mm a t o r y i mm u n e-r e l a t e d c y t o k i n e s p l a y a n e x t r e m e l y i m
10、 p o r t a n t r o l e i n t h e t r a n s f o r m a t i o n o f S P EM i n t o g a s t r i c c a n c e r.T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r o l e o f s p e c i f i c i n f l a mm a t o r y p a t h w a y s a n d f a c t o r s i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f S P EM.
11、K e y w o r d s s p a s m o l y t i c p o l y p e p t i d e e x p r e s s i n g m e t a p l a s i a;p r e c a n c e r o u s l e s i o n o f g a s t r i c c a n c e r;i n-f l a mm a t o r y i mm u n e r e s p o n s e;e p i t h e l i a l m e t a p l a s i a;r e v i e w 胃癌是世界范围内与癌症相关死亡的第三大原因,早期发现和切除是胃癌
12、治疗的主要手段,但临床对胃癌前病变的病理组织进展缺乏有效的认识,胃癌危险人群的筛选方法普遍不足1。胃上皮化生是胃黏膜恶性病变的关键点,其来源于分化的上皮细胞重编码。目前在人类体内存在2种化生形式,即肠上皮化生(i n t e s t i n a l m e t a p l a s i a,I M)和解痉多肽表达化生(s p a s m o l y t i c p o l y p e p t i d e e x p r e s s i n g m e t a p l a s i a,S P EM)。I M发生于胃窦部的肠腺癌中,根据变异形态和分泌的黏液蛋白和消化酶不同,可分为“完全型”和“不完全
13、型”。其中,不完全型被认为是化生的最晚期,发展为胃癌的风险最高2。S P EM是胃黏膜中的再生病变,是慢性炎症过程中肠化生或胃腺瘤的前体3。目前来看,由胃癌前病变发展至胃癌的病理组织演变机制并不十分明确,为探索更为完整的变化规律及寻找到更早期的癌前标志物,本文就炎症免疫反6321重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期*基金项目:国家自然科学基金项目(8 1 9 7 3 6 0 1);第五批全国中医临床优秀人才研修项目(国中医药人教函2 0 2 21号)。作者简介:王海强(1 9 7 9-),主任医师,硕士,主要从事中西医结合治疗消化系统疾病研究。通信作者,E-m a i l:z l h
14、s u n s h i n e 1 2 6.c o m。应在S P EM恶性转化中的作用进行综述。1 S P EM概述 上皮化生是指正常细胞被来自另一个区域、不同发育阶段或完全不同器官的谱系所替代。化生细胞是许多癌症细胞的前体,传统I M的明显特点是存在杯状细胞及吸收系、P a n e t h细胞和肠内分泌细胞。I M是导致胃癌前病变的关键上皮化生,主要由三叶因子2(t r e f o i l f a c t o r 2,T F F 2)、黏蛋白2(m u c i n 2,M u c 2)、T F F 3和黏蛋白1 3(m u c i n 1 3,M u c 1 3)等标记4。S P EM是存
15、在于胃癌前病变的第二种不同形式的化生,即幽门上皮化生。研究人员在人体萎缩腺体的基底中发现了表达T F F 2的细胞(T F F 2通常局限于颈部黏液细胞),随后,研究人员就在鼠模型中发现了S P EM5,由此,T F F 2也成为S P EM细胞最早的标志物。之后黏蛋白6(m u c i n 6,M u c 6)、水通道蛋白5(a q u a p o r i n 5,AQ P 5)和细胞黏附分子C D 4 4变异体9(C D 4 4 v 9)等阳性S P EM相继被发现6-7。大多数学者认为,S P EM由壁细胞急性丢失所诱导,随后通过成熟的主细胞进行细胞重编程产生,这一过程涉及细胞结构降解、
16、祖细胞相关基因激活和重新进入细胞周期8。在某些观点中,S P EM可能在胃黏膜萎缩过程中发展得更早9,I M可能代表着S P EM化生谱系的进一步分化,但具体机制尚不清楚。也有学者提出I M可能独立于S P EM,最终导致不同的癌变结局。最近的研究表明,表达AQ P 5的S P EM细胞存在于以T R O P 2标记的不完全I M腺体基底,但在完全I M腺体中不存在1 0-1 1。2 S P EM细胞的来源 关于S P EM细胞的谱系来源,目前仍存在着较大争议,但以主细胞转分化假说和干细胞分化假说为主。主细胞是一种分化的细胞谱系,主细胞亚群在胃体黏膜中起到“储备”干细胞的作用。S P EM主要
17、细胞标志物M i s t 1能在主细胞中大量表达,且主要通过促进R a b蛋白和泛素连接酶的表达来控制主细胞的分泌结构1 2。使用DMP-7 7 7诱导试验的早期研究表明,S P EM细胞含有酶原颗粒(通常在成熟的主细胞中发现)和黏蛋白颗粒(通常在颈部细胞中发现)1 3。另外,用肿瘤相关巨噬细胞(t u m o r-a s s o c i a t e d m a c-r o p n a g e,T AM)-B r d U标记幽门螺杆菌(h e l i c o b a c t e r p y l o r i,H p)感染的胃黏膜细胞,观察标记细胞在第2次损伤后的变化,B r d U+S P EM
18、细胞数量与酶原颗粒(e n z y m e p r o g e n i t o r c e l l s,Z C s)的相 对减少 基 本 一致1 4。胃内因子(g a s t r i c i n t r i n s i c f a c t o r,G I F)是成熟主细胞的特有表达基因,用G I F-G F P标记的腺体底部细 胞对各种S P EM标 志物如G S、C D 4 4 v 9、T F F 2和G I F 4都呈阳性反应,在急性损伤后,部分主细胞可能被重新激活以分化为S P EM细胞,这一过程涉及基因转录活性的改变,并伴随着C D 4 4 v 9、GI的共表达1 5。转录激活因子3(
19、a c t i v a t i n g t r a n s c r i p-t i o n f a c t o r 3,AT F 3)在正常细胞中表达水平较低,但在损伤或化学毒素等应激条件下表达增加,它可以参与调节炎症基因的表达。C D 4 4是细胞表面黏附因子的一种,它能与透明质酸、黏多糖、骨桥蛋白等结合,促进肿瘤细胞与宿主基质的黏附等异质性黏附过程。有研究表明,在慢性炎症过程中,AT F 3反向激活溶酶体和自噬蛋白R A B T B介导,大的酶原颗粒补体被分布广泛的溶酶体和自噬系统激活,含M u c 6黏液颗粒的特异性T F F 2被诱导,主细胞上调C D 4 4 v 9以稳定胱氨酸-谷氨
20、酸反向转运体x C T,x C T的阻断可以使M i s t 1下调进而破坏主细胞结构,使其重新进入周期1 6-1 7。虽然大量的证据表明S P EM来自主细胞的重编码,但有学者提出主细胞并非S P EM产生的必要条件,在缺 少 主 细 胞 的 动 物 模 型 中 仍 然 可 以 诱 导 出S P EM。M i s t 1细胞在静息的峡部干细胞中也有表达,且M i s t 1+干细胞增殖潜力比主细胞高5 01 0 0倍1 8。另外,干细胞不直接产生主细胞,而是首先在峡部下方产生颈细胞,这些细胞逐渐向下迁移,在颈深区的逐渐分化过程中产生中间主细胞前体。因此,有学者认为主细胞的丧失是短期化生发展的
21、重要机制,而这种短期急性的S P EM并不能代表完全的化生,可能仅是主细胞损失后颈部干细胞产生的代偿性再生 过 程,而 真 正 长 期 的S P EM起 源 于 峡 部 干 细胞1 9。一部分遗传谱系追踪试验表明,在化生过程中,标记的主细胞数量减少,而颈部谱系出现代偿性的扩展,S P EM的形成是颈部干细胞的代偿反应取代被消除主细胞的过程2 0。3 慢性炎性反应在S P EM恶性转化中的相关性 S P EM发 生 在 损 伤 早 期。采 用H p感 染 诱 导S P EM,在感染后2个月可诱导1 02 0个胃窦部发生S P EM,但S P EM可能是一种保护性或修复性的黏膜反应,主要是胃腺体为
22、了重新建立体内平衡而对损伤产生的正常、短暂的代偿性机制,这种反应只有在长期慢性炎症的存在下,才可能发展为肠道化生2 1。已经有研究人员在再生的胃腺溃疡边缘发现了S P EM,当黏膜恢复到正常的细胞谱系时S P EM消失,这提示S P EM在急性损伤的反应中是一种有效的调节机制,可能有助于修复损伤2 2。S P EM的修复机制主要与C D 4 4 v 9和P 3 8信号传导 相 关,P 3 8是 活 性 氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)的下游靶标,可以导致细胞增殖和迁移减少。C D 4 4 v 9是胃癌标志物,但在S P EM中
23、也有表达。通常情况下,C D 4 4标记在峡部未分化的细胞,当其受到H p感染后会引起壁细胞萎缩,导致C D 4 4阳性细胞与肝细胞生长因子受体(细胞毒素相关蛋白也可与其反应)结合,然后向胃腺基底扩张,稳定x C T,x C T调节细胞内还原型谷胱甘肽水平,在胃黏膜损伤修复处抵抗R O S的氧化应激反应,促进胃上皮细胞的再生,7321重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期并稳定细胞内的氧化还原环境2 3。另外,在急性损伤中,大量的溶酶体活化有助于减少R O S和去除受损的细胞器。然而,在慢性胃损伤的情况下,诱导的黏液、伤口愈合蛋白(如T F F 2)和其他转录改变使重新编程的主细胞被识别
24、为分泌黏液的S P EM细胞。这些S P EM细胞永远不会恢复,它们在炎症环境中的增殖特性可能会增加其突变的风险2 4。由分化的细胞重新进入细胞周期,然后增殖和再分化,重复的增殖或分化周期增加了基因突变的机会,从而可能造成胃癌。4 炎症免疫相关细胞因子对S P EM发生的诱导机制4.1 白细胞介素-3 3(i n t e r l e u k i n,I L-3 3)/I L-1 3信号通路 正常胃黏膜的发育得益于胃上皮细胞分泌的各种细胞因子,壁细胞是一系列关键生长因子的来源。越来越多的证据证明,壁细胞损伤后的细胞因子级联反应是启动化生发育的必需步骤。研究发现,在胃黏膜急性损伤和S P EM病变
25、组织中,2型炎性反应和2型固有淋巴细胞(t y p e 2 i n n a t e l y m p h o i d c e l l s,I L C 2)增多,I L C 2在修复胃上皮严重损伤中发挥着核心作用,I L C 2的存在能够促进分泌黏蛋白的化生、簇状细胞谱系的扩大、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的浸润和活化2 5。I L-3 3/I L-1 3信号通路参与的细胞因子级联反应是S P EM发生的主要途径。I L-3 3属于I L-1 F家族,在正常胃体中,I L-3 3在表面黏液小凹上皮细胞亚群中表达,在壁细胞丢失后,它可以作为储存的警报素被释放,释放的I L-3 3与I L-3 3受体复合物
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