肾透明细胞癌预后相关保护因素和风险因素的研究进展_卫宜锐.pdf
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1、肾细胞癌(RCC)是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,其中,肾透明细胞癌(ccRCC)是最常见的病理学类型,预后较差。由于 ccRCC 复杂的生物学特征,现有的预测预后手段不足以充分预测预后,不能为患者的分期和治疗提供准确的指导。因此,寻求及应用 ccRCC 新型预后相关标志物来补充预测预后手段十分重要。近几年来,对于 ccRCC 的预后相关标志物的研究方向可分两类:一类是提示预后较好的保护因素,一类是提示预后较差的风险因素。其中,保护因素方面的研究主要有蛋白质编码基因、血管生成相关标志物、细胞极性相关标志物、自噬相关标志物和脂肪酸代谢相关标志物及中医药相关标志物。风险因素方面的研究主要有免疫检查点
2、、蛋白质编码基因、蛋白质编码相关标志物、RNA 类和簇分化抗原类。该文将从保护因素和风险因素两方面对ccRCC 研究价值较高的预后相关标志物作一综述。【关键词】癌,肾细胞;保护因素;风险因素;文献综述 综述 肾透明细胞癌预后相关保护因素和风险因素的研究进展卫宜锐姜晓琼栗嘉瑶曹雪芹李 蓉王跃惠谢武王晓晖王 丽DOI:10.3969/j.issn.0253-9926.2023.01.011基 金 项 目:山 西 省 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划(S2021101140210)作者单位:030001 太原,山西医科大学基础医学院(卫宜锐、李蓉、谢武、王晓晖、王丽);山西医科大学第二临床
3、医学院(姜晓琼、栗嘉瑶、曹雪芹、王跃惠)通信作者:王丽,Email:肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一 1,其中,肾透明细胞癌(clearcell renal cell carcinoma,ccRCC)是最常见的病理学类型,约占肾细胞癌的 6085,预后较差 2。目前,预测 ccRCC 患者预后最常用的标志物大多数均是蛋白质编码标志物,但由于 ccRCC 复杂的生物学特征,现有的预测预后手段不足以充分预测预后,不能为患者的分期和治疗提供准确的指导。因此,寻求及应用 ccRCC 新型预后相关标志物来补充预测预后手段十分重要。近几年来,对于 c
4、cRCC 的预后相关标志物的研究方向可分两类:一类是提示预后较好的保护因素,一类是提示预后较差的风险因素。本文将从保护因素和风险因素两方面分别对有临床应用价值及潜在价值的 ccRCC 预后相关标志物进行阐述。其中,保护因素方面的研究主要有蛋白质编码标志物、血管生成相关标志物、细胞极性相关标志物、自噬相关标志物、脂肪酸代谢相关标志物及中医药相关标志物。风险因素方面的研究主要有免疫检查点类、内皮生长因子、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、RNA 类和簇分化抗原类。这些预后相关标志物直接或间接参与了肿瘤细胞的增殖、转移或抑制细胞凋亡等途径。其中已应用于临床预测预后的主要标志物见表 1,2。1对 c
5、cRCC 患者有保护作用的预后相关标志物11蛋白质编码基因与 ccRCC 预后蛋白质作为人体基本营养物质,在 ccRCC 发生发展中起着至关重要的作用。希佩尔-林道抑癌基因(von Hippel-Lindau tumor suppressor,VHL)基因是欧美国家人群突变率最高的蛋白质相关编码基因,在我国也有较高的独立预测预后价值。VHL 基因的蛋白质编码产物作为保护因素预测预后已广泛认可,表达程度越高,提示预后越好。这与细胞代谢、免疫调节、细胞凋亡等过程均有关。其中,较为重要的是通过免疫调节增加ccRCC 对干扰素的敏感性进而抑制其发生发展 3。最新研究证明,位于 3 号染色体上的抑癌基因
6、蛋白质相关编码基因多溴蛋白 1(polybromo-1,PBRM1)基因与含 SET 结构蛋白(sET domain-contain protein 2,SETD2)基因是我国人群突变概率最高的 2 种基因,现已应用于临床作为预测预后手段 4。PBRM1 与 ccRCC 患者预后良好密切相关 5,其主要通过下调免疫检查点 PD-1 起作用 6。依维莫司(mTOR 抑制剂)和舒尼替尼(酪氨酸激46山西医药杂志 2023 年 1 月第 52 卷第 1 期Shanxi Med J,January 2023,Vol.52.No.1免疫检查点PD-L1可独立预测预后,提示靶向治疗药物治疗有效HHLA2可
7、独立预测预后,可能比 PD-L1 更普遍蛋白质编码基因VEGF基因可独立预测预后,提示靶向治疗有效蛋白质编码相关标志物mTOR可独立预测预后,提示靶向治疗有效miR-7;miR-21;miR-122;miR-155-5p;LUCAT1;SNHG3;SNHG12;SNHG5;Lnc00997;TUG1均有一定预测预后价值,可作为临床现有预测预后标志物的补充手段临床价值标志物表 2对 ccRCC 患者有提示风险作用的预后相关标志物簇分化抗原类CD24可独立预测预后CD44;CD133;CD163均有一定预测预后价值,可作为临床现有预测预后标志物的补充手段注:ccRCC:肾透明细胞癌;PD-L1:程
8、序性死亡配体 1;HHLA2:人内源性逆转录病毒-H 长末端重复关联蛋白 2;VEGF:血管内皮生长因子;LUCAT1:肺癌相关转录物 1;mTOR:雷帕霉素靶蛋白;SNHG:小核仁 RNA 宿主基因;TUG:牛磺酸上调基因RNA类蛋白质编码基因VHL;PBRM1;SETD2;BAP1可独立预测预后可独立预测预后且在我国突变率最高可独立预测晚期患者的预后血管生成相关标志物MCPIP1机制清楚,可考虑应用于预测预后细胞极性相关标志物MPDZ;CRB3对预测预后及临床分期有一定价值自噬相关标志物PATJ;ATG7;P4HB有一定预测预后价值并与临床分期密切相关脂肪酸代谢相关标志物ACOT11;HA
9、O2有一定预测预后价值,但机制仍需进一步研究临床价值标志物表 1对 ccRCC 患者有保护作用的预后相关标志物中医药相关标志物FOXO3a具有预测中医药治疗有效的临床应用价值注:ccRCC:肾透明细胞癌;SETD2:含 SET 结构蛋白 2;BAP1:乳腺癌易感基因相关蛋白1;PATJ:Pals1 相关紧密连接;MCPIP1:单核细胞内核糖核酸酶 1;ATG7:自噬相关基因 7;MPDZ:人类多 PDZ 域蛋白;P4HB:丙烯酸 4-羟基酶;CRB3:细胞极性蛋白 3;ACOT11:酰基辅酶 A 硫酯酶 11;HAO2:羟基酸氧化酶 2;FOXO3a:叉头框蛋白 O3a酶抑制剂)两类一线靶向治
10、疗药效果明显,这都与 PBRM1 密切相关 7。已有充分临床证据表明,SETD2 可以通过影响转录、双链 DNA 修复等多种蛋白质合成过程有效抑制 ccRCC 发生发展,SETD2 高表达时 ccRCC 侵犯特性显著降低,患者整体生存率升高 8。另外,乳腺癌易感基因相关蛋白 1(BRCA1-associ-ated protein 1,BAP1)基因在预测晚期 ccRCC 患者预后方面也有一定价值,通过去泛素化、影响转录等多种途径影响蛋白质的表达进而发挥抑癌作用 9。12血管生成相关标志物与 ccRCC 预后ccRCC 是一种高度血管化的癌症,随着肿瘤血管化程度增加,肿瘤本身恶性化程度会加剧且更
11、易转移。Marona 等 10检测了 60 例 ccRCC 中单核细胞内核糖核酸酶(monocyte chemoattractantprotein-induced protein 1,MCPIP1)的表达,结果显示该酶在 ccRCC 的血管生成和转移的调控中起着重要作用。MCPIP1 高水平对 ccRCC 患者有保护作用,主要通过抑制促血管生成因子分泌的 RNA 酶活性发挥血管生成抑制作用,具体作用机制为:抑制ccRCC 中 AKT 信号通路以及 mTOR 信号通路过程,最终表现出负性调控作用 11。另外,MCPIP1 还可通过调节肿瘤抑制因子 PTEN、RECK 和 TIMP3的水平来影响血
12、管生成进而抑制肿瘤生长和转移的过程 12。MCPIP1 机制清楚,已可以考虑应用于临床预测预后,并进一步通过大量病例证明其预测预后准确性。13细胞极性相关标志物与 ccRCC 预后在细胞间存在着物理上的渗透压力,其改变与细胞极性的变化密切相关,进而对 ccRCC 发生发展产生影响。人类多 PDZ 域蛋白(multiple PDZdomain protein,MPDZ)是一种结合蛋白质,可参与上皮细胞和内皮细胞之间的连接形成,使得细胞极性降低,进而影响细胞的渗透压力并最终抑制 ccR-CC 转移,这对于 ccRCC 患者具有重要保护意义 13。有研究表明,细胞极性蛋白 3(Crumbs 3,CR
13、B3)在47山西医药杂志 2023 年 1 月第 52 卷第 1 期Shanxi Med J,January 2023,Vol.52.No.1ccRCC中表达降低,并且其 DNA 甲基化水平越低,保护作用越高,预测 CRB3 是 ccRCC 患者的一种保护因素 14。另外,CRB 复合成分中 Pals1 相关紧密连接(Pals1-associated tight junction,PATJ)也很可能是 ccRCC 患者的有效保护因素 15。其通过改变细胞极性实现对 ccRCC 患者的保护作用,高表达可有效提示 ccRCC 侵犯特性较低,提示预后较好,并且对于肿瘤临床分期及手术切除范围大小也有一
14、定提示意义。14自噬相关标志物与 ccRCC 预后细胞内部有一种名为自噬的溶酶体降解途径,在癌症早期可以抑制癌细胞的转化和生长,而在晚期通过降解和回收受损或老化的细胞器来促进恶性肿瘤生长。研究发现,自噬相关基因 7(ATG7)对 ccRCC 患者具有保护作用 16,这可能与 丙 烯 酸 4-羟 基 酶(Prolyl 4-hydroxylase,betapolypeptide,P4HB)在 ccRCC 中表达降低密切相关 17,可以作为新的独立预后相关标志物。除此之外,最新发现与自噬相关的 lncRNA 及 SETD2均对 ccRCC 患者有着重要保护作用 18,19。自噬相关预后标志物表达能够
15、很好地表明肿瘤分期,这类标志物若进一步加强研究有望成为精准预测预后的指标。15脂肪酸代谢相关标志物与 ccRCC 预后人体内各种代谢的紊乱与癌细胞的发生、发展息息相关。在 ccRCC 中,葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢等的紊乱均可促进 ccRCC 的生长发育 20,其中脂肪酸代谢紊乱较为常见 21。目前,已确定酰基辅酶 A 硫酯酶 11(acyl-CoA thioesterases,ACOT11)在 ccRCC 中显著降低,提示 ACOT11 很可能是 ccRCC 患者的保护因素,但具体机制需要更多研究予以证明 22。除此之外,羟基酸氧化酶 2(hydroxy acid oxidase 2
16、,HAO2)在 ccRCC 中也具有保护作用,可能与促进脂质分解和抑制的 EMT和 KRAS 基因表达有关 23,但目前临床应用证据不足,需进一步研究证明。16中医药相关标志物与 ccRCC 预后细胞凋亡途径的抑制几乎是所有肿瘤发生发展共同的特点。通过促进细胞凋亡来抑制 ccRCC发生发展在我国中医药方面研究较多,近几年研究价值较高的一种植物提取素是姜黄素,可以通过提高叉头框蛋白 O3a(forkhead box O3a,FOXO3a)的表达进而促进细胞凋亡来对 ccRCC 的发生发展进行干预 24,其高表达在提示预后较好的同时也提示中医药治疗有效。中医药在 ccRCC 治疗中的使用已在临床广
17、泛推广,但大多缺乏循证医学证据,急需更多预测预后标志物来指导中医药的使用。2对 ccRCC 患者有提示风险作用的预后相关标志物21免疫检查点类与 ccRCC 预后免疫检查点具有抑制免疫系统的功效,在ccRCC 的发展进程中起到重要的作用,其中较为重要的有 PD-1、PD-L1 及 HHLA。程序性死亡配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)在各种肿瘤中表达,这可能与其参与肿瘤免疫逃逸有关,主要通过抑制肿瘤特异性抗原 T 细胞介导的免疫反应起作用 25。其受体名为程序性死亡受体 1(pro-grammed cell death-1,PD-1),是多种癌症
18、治疗药物如纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗等的作用靶点,在临床已广泛应用于预测预后。在 ccRCC 中,PD-1 和PD-L1 表达与肿瘤免疫逃逸密切相关,研究表明与ccRCC 的不良临床病理特征显著相关 26。HHLA2是一个新发现的 B7 家族成员,HHLA2 高表达是ccRCC 预后的独立危险因素,可能比 PD-L1 更普遍,主要通过促进上皮间充质转化使得 E-Cad(E-cadherin)表达显著降低来促进癌症扩散,CDH2(N-cadherin)和 Vim(Vimentin)表达显著增加,促进了 ccRCC 发展的进程 27。22蛋白质编码基因与 ccRCC 预后血管生成与蛋白质的编码密切
19、相关,对 ccRCC发生发展起着决定性作用,决定着肿瘤生长和侵袭的速度。血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)又称血管通透性因子(vascu-lar permeability factor,VPF),其强烈促进血管生成的特性为 ccRCC 发生发展奠定了基础。目前,VEGF 高表达主要作为靶向药物舒尼替尼等的治疗位点,同时可以有效预测 ccRCC 患者预后较差。其作用机制为:通过细胞上跨膜受体酪氨酸激酶受体起作用,促进内皮细胞有丝分裂进而促进血管生成的同时,还可以诱导相关抗凋亡因子促进 ccRCC 发生发展 28。VEGF 已应用于临床
20、并且其高表达可以很好地预测 ccRCC 患者在治疗过程中预后较差。48山西医药杂志 2023 年 1 月第 52 卷第 1 期Shanxi Med J,January 2023,Vol.52.No.123蛋白质编码相关标志物与 ccRCC 预后蛋白质编码相关标志物高表达大多数提示预后良好,但非典型丝氨酸苏氨酸蛋白激酶 mTOR高表达可有效提示预后较差,并且已广泛应用于临床作为依维莫司等靶向治疗药的治疗靶点。mTOR主要由两种成分构成:mTORC1 和 mTORC2。前者主要通过调节各种转录因子促进蛋白质、线粒体、核苷酸等的合成进而促进 ccRCC 发生发展,后者主要通过促进葡萄糖代谢、抑制凋亡
21、等途径促进ccRCC 发生发展 29。二者共同作用下,提示 ccRCC患者预后不良。目前,在靶向治疗药物使用过程中,mTOR 高表达独立提示预后不良的同时还可以提供药物指导。24RNA 类与 ccRCC 预后microRNA(miRNAs/miR)是一种小的非编码RNA,通过调节基因表达来影响肿瘤的进程,在包括 ccRCC 在内的许多不同类型恶性肿瘤中观察到miRNA 异常增多以及发挥调控作用的 miRNA表达降低。肿瘤相关 miRNA 的异常表达模式可能调节靶基因 包括肿瘤坏死因子刺激蛋白(TSG)和原癌基因 的表达,这些基因可能参与正常肾组织的恶性转化,与 ccRCC 的病理生理学有关。l
22、ncRNAs 即 200 个核苷酸以上的长链非编 码RNA,既往有很多研究表示 lncRNAs 与癌症的发生、发展密切相关,在 ccRCC 中在发生、发展和转移等过程中发挥重要作用。这两类 RNA 多提示 ccRCC 预后较差,可以作为目前已有的预测预后标志物的补充手段。241miRNA 与 ccRCC 预后:多种 miRNA 可在ccRCC 中表达,研究较多的包括 miR-21、miR-7、miR-122、miR-155 等,其高水平表达与 ccRCC 的高度恶性和肿瘤侵袭有关。miR-21 在全细胞周期中可能通过靶向 Ras/PTEN/AKT 信号通路,抑制抑癌基因的表达,减缓癌症细胞凋亡
23、,与患者生存率降低密切相关;miR-7 通过阻滞 G0/G1 期细胞周期,抑制 ccRCC 细胞凋亡,提高细胞活力,与不良预后有关 30;miR-122 发挥作用通过直接靶向闭合蛋白,导致细胞间紧密连接紊乱,促进 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭 31;miR-155-5p 在 ccRCC 预后中与炎症细胞因子途径相关,参与 IL-4、IL-12、IL-6、IL-2 和 IL-3 介导的信号转导,引发慢性炎症这一肿瘤发展的重要因素,进而影响细胞功能促进ccR-CC 的发展,并且被证明可能参与调节 ccRCC复发的肿瘤微环境 32。242lncRNA 与 ccRCC 预后:在对 ccRCC 组
24、织与临近正常组织的 RNA 比对分析中,lncRNA 家族中肺癌相关转录物 1(lung cancer-associatedtran-script 1,LUCAT1)上调最为明显,其机制可能为趋化因子 CXCL2 诱导 ccRCC 细胞中 LUCAT1表达上调,通过 AKT/GSK-3 信号通路,促进ccRCC 细胞增殖、迁移和侵袭,与不良预后密切相关 33。小核仁 RNA 宿主基因(small nuclearRNA host gene,SNHG)是在 ccRCC 发展进程中又一种重要的 lncRNA,其中 ccRCC 细胞中高水平 SNHG3 可 正 调 控 miR-139-5p 的 靶 基
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