定量构效关系.pdf
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1、定量构效关系化合物构效关系研究框图3.1.化合物构效关系研究概述1.英文:2.略写:3.中文:Quantitative Structure-Activity/PropertyRelationship studyQSAR/QSPR定量结构-活性/性质相关性研究;化合物构效关系研究4.基本假设:化合物的结构与其活性/性质是相关的;化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.3.1.化合物构效关系研究概述人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:0=F(C)(式 212)式中e和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后
2、来,Meyer和Overton的研究表明,一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。3.1.化合物构效关系研究概述 Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应 分子的三维结构与生理活性之间的关系,因而又被称作二 维定量构效关系(2D-QSAR)。(1)对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的理化 参数去描述;(2)对于药物一受体相互作用信息缺少相应参数描述;(3)对于所得到的结果不能获得直观的图形输出,难以 将描述符的意义和结构修饰相联系。1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系,这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。3.2.二维
3、定量构效关系研究方法(2D-QSAR)20世纪60年代,Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中,确立了二维定量构效关 系的研究方法。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)二维定量构效关系研究方法:Hansch-Fujita方法(1963)模式识别Free-Wilson法(1964)电子拓扑法(1987)大家应该也有点累了,稍作休息大家有疑问的,可以询问和交流3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)1.Hansch-F uj ita方法Hansch-
4、Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化 是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分 子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位 到达作用部位,需通过若干生物膜,药物到达作用部位表面 的浓度高低,必然影响生物活性的强弱。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)1.Hansch-F ujita方法Hansch分析认为,给药后,药物在体内经历随机运行到达 靶部位,在那里发生药物一受体相互作用并产生药效(BE),其中C为药量,A为到达靶的概率,Kx为限速反应的速率常 数。KxC ACL 二药效(BE)随机运行药效与
5、药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。3.2.二券定量构效关系研究方法(2D-QSAR)-1.Hansch-F ujita方法 Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的,故 采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式:Logl/c=-k17r2+k27r+k3o+k4Es+k5式中。为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度,小。和4分别为疏水性参数、电子效应参数和立 体参数。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)(1)Hansch分析法的基本要求所设计的化合物应是同
6、源化合物,具有相同的基本母核,作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大,所选 择的参数不能具有相关性,每一个参数都应对活性有直接 的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数 单位(相差10倍)。化合物的数目至少是所选用参数的5 倍。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)(2)参数的物理意义 a)疏水参数:常用的疏水参数有分配系数IgP和疏水常数兀。IgP常用正辛 醇和水系统,用摇瓶法测定。加值可查有关工具书,它具有 加和性(式214),分子的分配系数IgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)b)电性参数电性参数采用Ha
7、mmett常数。它表达取代基的电性效 应,对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响,用 Hammett方程表示。品和女分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。P为常数,取决于特定的反应,与取代基无关。O 是取代基的特性常数,与反应的性质无关。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)C)立体参数经典的立体参数是Taft立体参数凡。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基,它们酸性水解的速率与邻位取代基的 大小有关,立体参数区与水解速率常数的关系见下式:跖和h分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为氢时,E=0;其它取代基的区值均小于零。3.2.二维定量构效关系研究
8、方法(2D-QSAR)d)生物活性强度生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50,半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度,则生物活性强度也可用1/c 或表示。c越小,1/c或(1/c)越大,则活性越强。为便于比较,浓度和剂量都用物质的量表示。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)通过生物活性强度与特性参数回归分析,得Hansch方程:此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况,如出现最适疏水常数,此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系,方程为:3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)(3.1)Hans
9、ch分析法在药物分子设计中应用先导物喳琳竣酸,合成71个同源化合物。活性由最低抑菌浓度(mol/L)表示。选择11个参数,1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参指示变量I等(当化合物分子中含有哌嗪基时1=1,其余基团为0)。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)定量方程式:Log 1/MIC=-0.36 2(+0.25)(Ll)2+3.036(+2.2 1)L1-2.499(+0.55)(Es6)2-3.345(+0.73)Es6+0.986(+0.2 4)17-0.734(0.2 7)I7N-C0-1.02 3(0.2 3)(B4(8)2+3.742(+0
10、.92)(B4(8)-0.2 05(+0.05)(EJI 6,7,8)2 0.485(0.10)EJl 6,7,8-0.6 81(0.39)EC 6,7,8-4.571(0.2 71)H个参数:Ll:1-取代基STERIMOL长度,Es6:6-取代基的Taft立体参 数;B4:分子宽度,I:指示变量;6,7,8取代基的疏水参数及电性参数,7-N的诱导参数。据此计算出的环丙沙星的Log 1/MIC=6.38;实测值6.63.3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)(3.2)Hansch分析法在药物分子设计中应用 将34嗓嗖咻化合物随机分组,28个训练集,6个测试集。用 Drago n软
11、件计算每个分子的描述符,导入到QSARING软件 中应用遗传算法建立多元线性回归方程。从中找出最优的模 型,包含4个描述符,分别为:Me、GATS2m.EEigl5r.Hy.得到 的方程式为:pki=-38.2034 Me+22.4078 GATS2m-1.4265EEig 15r-2.1849Hy+32.915 8 R2=0.8632 Q2-Fi=0.7803 Q2-F2=0.7801 Q2-F3=0.8598CCCext=0.92013.2率维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)实验值和预测值得散点图Exp.endpoint vs.Pred.by model eq.Pred.by mod
12、el eq.0 Training PredictionExp.end point vs.Pred.by LOOOTrainng PrediztionMe GATS2m EEigl5r HyExp.endpointPred.by LOOMe GATS2m EEigl5r HyExp.endpoint3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)实验值和预测值的残差ResidualsExp.endpoint vs.Residuals0 Training PredictionResidualsExp.endpoint vs.Residuals0 Training Prediction1.000-
13、q0.500-0.250-0.000-0.250-0.500-0.750-1.000-0.750-6.000 6.325 6.650 6.9乃 7,300 7.625 7.950 8.2乃 8.6000.550-0.275-5.42E-20-0.275-0.550-0.825-0.825-Me GATS2m EEigl5r Hy-1.100-6.000 6.313 6.625r I8.188 8.500Exp.endpoint1,1000Me GATS2m EEigl5r HyExp,endpointMe GATS2m EEigl5r HyHAT i/i(hx=0,536)Me GATS2m
14、EEigl5r HyHATi/i(h 0,536)3.2率维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)模型的偶然性验证0.429-0.133-0.694-Q2LMO Mod.Q2IO(yvs.Q2 LMOmodel Q2)0.990-1.816-2,378-2.939-3.500-0.380 0.405 0.430 0.455 0.480 0.505 0.530 0.555 0.580R2YsaandQ2Ysa0.880q0.7194KxyKxy vs.R2 Yser and Q2Yscr0R2YSCT Q2Yscr3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)(4)Hansch分析法的用途及
15、局限性 定量指导先导化合物的优化,用于解释药物作用机理,推测 可能的受体模型,研究其他药代动力学的定量关系。2D-QSAR,只考虑化合物与受体作用的位点,没有考虑化 合物与受体结合时的构象变化,没有反映出分子构象和构型 对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。只能优化先导物。3.p.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)2.模式识别F ree-Wilson法这种方法假定分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡献之和,不论其它位置取代基变换与否,每一取代基对生物活性的贡献是恒定的可加和的,与分子其它部位的基团 变化无关。3.2.二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR)3电子拓扑法
16、 一电子拓扑法(分子连接性指数法)是在分子拓扑图和化学键模型的基础上提出和发展起来的,它的基本假 设是:用来表示分子结构和若干性质间的定量关系所 需的信息表征于由非氢原子和键构成的隐氢式中。分 子的性质和隐氢式计算得到的连接性指数间存在某种 函数关系,这是用分子连接性方法分析结构-性质关系 的基础。三维定量构效关系(3D-QSAR)随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20世纪80 年代,三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中,即3D_QSAR,与2D_QSAR比较,3D_QSAR方法在物理化 学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间 的非键相互作用特征。三维定量构效关系(3D-
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