α-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展.pdf
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1、-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展*全水悦,鲍丽娓,申东方,曾鹏慧,张淑岩(哈尔滨医科大学附属第四医院,哈尔滨 1 5 0 0 0 1)摘要 帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D)是世界上第二常见的神经退行性疾病,发病率呈逐年上升趋势,其病理特征是-突触核蛋白(-s y n u c l e i n,-S y n)的异常聚集。内质网在维持蛋白质稳态中起重要作用,许多研究表明该细胞器参与了P D及其他神经退行性疾病的进展。病理情况下,包括-S y n在内的各种未折叠或异常折叠蛋白可能引起内质网应激(e n d o p l a s m i
2、 c r e t i c u l u m s t r e s s,E R S),干扰细胞正常功能,然而-S y n诱发E R S的分子机制尚未完全明确。本文旨在概述P D进程与病理性-S y n和E R S的相关性,以及目前的治疗研究进展,为P D的诊断和治疗提供新思路。关键词 帕金森病;-突触核蛋白;内质网应激;未折叠蛋白反应中图分类号 R 3 3 8;R 7 4 2-S y n u c l e i n P r o m o t e s t h e P r o g r e s s i o n o f P a r k i n s o n s D i s e a s e b y I n d u c
3、 i n g E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m S t r e s s*QUAN S h u i-Y u e,B AO L i-W e i,S HE N D o n g-F a n g,Z E NG P e n g-H u i,Z HANG S h u-Y a n(T h e F o u r t h H o s p i t a l o f H a r b i n M e d i c a l U n i v e r s i t y;H a r b i n 1 5 0 0 0 1,C h i n a)A b s t r a c t P a r k i
4、n s o n s d i s e a s e(P D)i s t h e s e c o n d m o s t c o mm o n n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e w o r l d-w i d e,w i t h a n i n c r e a s i n g i n c i d e n c e o v e r t h e y e a r s.I t s p a t h o l o g y i s c h a r a c t e r i z e d b y t h e a b n o r m a l a g g r e g
5、 a t i o n o f -s y n u c l e i n(-S y n).T h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m p l a y s a c r i t i c a l r o l e i n m a i n t a i n i n g p r o t e i n h o m e o s t a s i s,a n d n u m e r o u s s t u d i e s h a v e s h o w n i t s i n v o l v e m e n t i n t h e p r o g r e s s i o n
6、o f P D a n d o t h e r n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s.U n d e r p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s,v a r i o u s u n f o l d e d o r m i s-f o l d e d p r o t e i n s,i n c l u d i n g -S y n,m a y c a u s e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s(E R S)a n d
7、 i n t e r f e r e w i t h n o r m a l c e l l u l a r f u n c t i o n.H o w e v e r,t h e m o l e c u l a r m e c h a n i s m o f E R S i n d u c e d b y -S y n h a s n o t b e e n f u l l y e l u c i d a t e d.T h e a r t i c l e a i m s t o s u mm a r i z e t h e c o r r e l a t i o n o f -S y n
8、a n d E R S w i t h t h e p r o g r e s s i o n o f P D,a s w e l l a s t h e c u r r e n t p r o g r e s s i n t h e r a p e u t i c r e s e a r c h,t h u s p r o v i d i n g n e w i n s i g h t s f o r t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f P D.K e y w o r d s P a r k i n s o n s d i
9、s e a s e;-s y n u c l e i n;e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s;u n f o l d e d p r o t e i n r e-s p o n s e引用格式:全水悦,鲍丽娓,申东方,曾鹏慧,张淑岩.-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8QUAN S h u i-Y u e,B AO L i-W e i,S HE N D o n g-F a n g,Z E N G P e n g-H u i,Z HAN G S h u-
10、Y a n.-S y n u c l e i n P r o m o t e s t h e P r o g r e s s i o n o f P a r k i n s o n s D i s e a s e b y I n d u c i n g E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m S t r e s s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p
11、s.2 0 2 3.0 4.1 1 2 3收稿日期:2 0 2 2-1 1-2 5;修回日期:2 0 2 3-0 3-2 1;接受日期:2 0 2 3-0 3-2 1*黑龙江省自然科学基金(YQ 2 0 2 0 H 0 2 0)资助课题 通信作者 z s y 1 9 6 5a l i y u n.c o m213生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8 帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e
12、a s e,P D)是一种由多因素引起的影响运动、认知及自主神经功能的神经退行性疾病,影响了全世界数百万的老年人口。据统计,患有P D的人数以及由此导致的残疾和死亡人数,比任何其他神经系统疾病的人数上升得更快1。P D的症状以运动迟缓、僵硬、姿势不稳定和震颤最具特征性2,此外还包括一系列的非运动症状。P D的病理特征涉及了-突触核蛋白(-s y n u-c l e i n,-S y n)的病理性聚集,后者能通过多种机制引起多巴胺能神经元的进行性丢失3。内质网应激(e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s,E R S)是由多种病理因素
13、引起的内质网稳态的破坏4,研究提示它能被-S y n激活并最终引起内质网压力改变,促进了P D的进展。本文将讨论-S y n、E R S对P D的影响以及针对以上靶点可能的治疗策略。一、-突触核蛋白-S y n是一种存在于中枢神经系统突触前及核周的可溶性蛋白质,与P D黑质致密部(s u s t a n t i a n i g r a p a r s c o m p a c t a,S N p c)多巴胺能神经元的渐进性丢失关系十分密切,能引起患者运动控制能力的进行 性 下 降。它 由 位 于 染 色 体4 q 2 1-q 2 3上 的S N C A基因编码5,后者是第一个被发现的P D相关基
14、因。该蛋白质由1 4 0个氨基酸组成,其一级结构包括N末端结构域(残基16 0)、中间疏水性非淀粉样组分结构域(残基6 19 5)和C末端结构域(残基9 61 4 0)。其中中间疏水性非淀粉样组分结构域与-S y n聚集高度关联,它可自发形成富含折叠的淀粉样纤维引起神经毒性6。-S y n的天然状态仍存在争议,但大多数研究认为其在生理条件下呈天然未折叠的单体状态,在各种刺激下可逐渐转化为折叠构象,进而在细胞内聚集成有毒物质(如低聚体、多聚体、原纤维及淀粉样纤维等)引起神经损害。其中,以低聚体毒性最大7。生理条件下 -S y n 具有多种功能,与突触的发育、神经细胞膜的稳定性调节、突触的信号传递
15、和囊泡转运有关8。但在病理条件下,它可选择性在神经元聚集并形成路易小体,促进 P D 的发展。-S y n 可通过多种途径引起 P D,包括氧化应激、E R S、分子伴侣介导的自噬异常、溶酶体功能障碍9及诱导炎症等。它可依次累及延髓、脑桥被盖和嗅觉结构、中脑黑质及新皮质,从而出现各种临床症状1 0。-S y n 低聚体还可通过多种途径在神经元中传播,包括外泌体的分泌和内吞作用、朊蛋白样传递、纳米隧道及小胶质细胞的介导作用等1 1。因此,通过各种途径降低病理性 -S y n 的水平能在一定程度上延缓 P D 的进展,这在既往的研究中也得到了证实。二、内质网应激内质网是参与E R S的主要细胞器,
16、其腔内含有葡萄 糖 调 节 蛋 白7 8(g l u c o s e r e g u l a t o r y p r o t e i n,G R P 7 8)、G R P 9 4等多种分子伴侣,它们参与维持蛋白质稳态1 2。当内质网中未折叠或错误折叠蛋白增多时即可触发E R S并激活未折叠蛋白反应(u n-f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e,U P R),该反应由双链R NA激 活 蛋 白 激 酶(d o u b l e-s t r a n d e d R NA-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s
17、e,P K R)样内质网激酶(P K R-l i k e E R k i n a s e,P E R K)、激活转录 因子6(a c t i v a t i n g t r a n-s c r i p t i o n f a c t o r,AT F 6)和肌醇需求酶1(i n o s i t o l-r e q u i r i n g e n z y m e 1,I R E 1)等E R S传感器介导。在生理条件下,它们通过与G R P 7 8结合而失活,但E R S持续激活时它们则与G R P 7 8解离并活化1 3,参与下游级联反应。U P R具有双重作用,它在早期能上调内质网伴侣蛋白的
18、表达,通过促进错误折叠蛋白的降解、抑制蛋白质合成来减轻内质网负荷;但在严重且持续的E R S下,U P R将激活促凋亡通路并诱导细胞死亡1 4。许多来自P D动物模型及患者死后脑组织的黑质多巴胺能神经元中已经检测到E R S激活的标志物,这提示E R S的持续激活可能加速了多巴胺能神经元变性。三、未折叠蛋白反应的3个分支 (一)双 链R NA激 活 蛋 白 激 酶 样 内 质 网 激酶 P E R K 是位于内质网膜的 I 型跨膜蛋白,其腔内应激感应结构域接收到应激信号后,可磷酸化下游的真核起始因子2 (e u k a r y o t i c i n i t i a t i o n f a c
19、 t o r 2,e I F 2)来恢复稳态1 5。e I F 2 的磷酸化会导致 e I F 2 失 活,干 扰 了 mR NA 翻 译 所 需 的 G T Pe I F 2 M e t-t R NA i 起始复合物的形成,使蛋白质合成速度减慢。在e I F 2不足的情况下,一些5 非翻译区含有抑制性序列的特异基因会优先表达,如激活转录因子4(AT F 4)1 6,AT F 4能通过促进大量U P R目标基因的翻译来增强蛋白质的折叠和运输。但是在长时间的E R S下,活化的AT F 4将上调转录因子 C/E B P 同源蛋白(C/E B P h o m o l o g o u s p r o
20、-t e i n,CHO P)基 因 表 达,加 速 细 胞 凋 亡。不 过,CHO P也可以激活生长阻滞和D NA损伤诱导蛋白3 4(g r o w t h a r r e s t a n d D NA d a m a g e-i n d u c i b l e p r o-t e i n 3 4,GA D D 3 4)促进e I F 2 去磷酸化,以恢复蛋白质合成1 7。因此,P E R K通路具有双重作用,它既能促进细313生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y
21、 s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8胞适应,也能引起不可逆的细胞死亡。虽然它引发U P R从适应向凋亡转变的机制仍不清楚,但抑制P E R K通路可能成为一种治疗神经退行性疾病的新策略。(二)激活转录因子6 AT F 6是一种转录因子,其C末端含有碱性亮氨酸拉链结构域1 8。在E R S作用下,它被转运至高尔基体切割并释放其N端活性片段:AT F 6 f(N)。然后后者转移到细胞核与内质网应激反应元件结合,它既可上调G R P 7 8、G R P 9 4等分子伴侣及人X盒结合蛋白1(X-b o x
22、 b i n d i n g p r o t e i n 1,X B P 1)、内质网相关降解(E R-a s-s o c i a t e d d e g r a d a t i o n,E R A D)基 因 的 表 达 减 轻E R S,也可通过激活CHO P引起凋亡1 6。(三)肌醇需求酶1 I R E 1是U P R最保守的分支,它具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性和核糖核酸内切酶(R N a s e)活性。当它 与G R P 7 8分离后C端 的R N a s e活性可对X B P 1前体mR NA进行非常规剪接,并生成更稳定、更活跃的转录因子X B P 1 s。然后,X B P 1 s通过
23、作用于伴侣蛋白、折叠酶和E R A D通路以终止E R S1 9。I R E 1的R N a s e活性还能通过受调控的I R E 1依赖性衰减(r e g u l a t e d I R E 1 d e-p e n d e n t d e c a y,R I D D)机制作用于其他基因,即通过降解参与蛋白质合成的mR NA来减轻内质网负荷。但E R S持续激活将引起R I D D的过度活化,降解参与蛋白质折叠的mR NA,导致错误折叠的多肽增加1 6。此外,I R E 1也是应激诱导细胞死亡的触发器,它可在多种刺激下激活死亡信号引起细胞凋亡1 3。总之,U P R作为真核细胞内一种复杂又庞大
24、的信号通路,可通过以上3个分支共同调节内质网稳态,在高尔基体、溶酶体及线粒体等多种细胞器的相互协同下维持细胞的正常生理功能。四、-突触核蛋白和内质网应激在P D中的研究现状(一)-突触核蛋白能引起内质网应激 -S y n与E R S的因果关系尚未被完全明确。不过,在i P-S C来源的皮质神经元中发现,S N C A三倍体突变导致的 野 生 型-S y n表 达 上 调 可 以 触 发E R S和U P R2 0。此外,-S y n的病理性聚集在初始阶段会激活U P R以减轻内质网压力,例如,在P D模型中发现-S y n的积聚可显著上调E R S的下游效应器水平,如 磷 酸 化 的e I F
25、 2、G R P 7 8、P E R K/AT F 6/I R E 1 通路,而G R P 7 8、X B P 1、AT F 6的上调可反过来减轻-S y n的神经毒性,保护酪氨酸羟化酶阳性细胞并增加S N p c中的多巴胺水平2 1,2 2。然而,内质网接受到持续性应激则会引起内质网功能崩溃,促进神经元的退行性变,这与前文描述的E R S的双重作用一致。(二)-突触核蛋白引起内质网应激的机制 -S y n引起E R S的具体分子机制尚未被完全阐明。在各种P D细胞及动物模型中发现,-S y n可以通过影响内质网、高尔基体以及溶酶体等多种细胞器的功能诱发E R S,包括影响内质网的囊泡转运、C
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