Depresteroside选择性酯基水解条件优化.pdf
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1、基金项目国家自然科学基金项目(82260679);云南省地方本科高校基础研究联合专项资金项目(2019FH001-002)收稿日期2023-02-20修回日期2023-03-01第一作者简介赖玉霞,硕士研究生,主要从事天然药物化学研究。*通信作者:王福生,教授,博士,E-mail:。Depresteroside(1)是环烯醚萜苷二聚体,1994 年由 Chulia 等1首次从平龙胆 Gentiana depressa 的叶子中分离得到,具有抗氧化2、止咳3等活性,但是其分子量大,影响在活性和结构修饰方面的应用,而化合物 1 所蕴含的结构单元 Secologanolyl-7-loganate(2
2、)、马钱苷酸(3)和 Demethylsecologanol(4)不仅具有不同的生物活性,且便于进行结构修饰。化合物 3 有抗糖尿病 4、抗糖尿病肾病 5 以及抗炎 6 活性。化合物4 由 Kitajima 等7首次从小花蛇根草 Ophiorrhiza liukiuensis 中分离得到,但含量极低,具有抗氧化应激诱导的神经细胞损伤活性8。Chulia 等用 0.5 mol/L 的 NaOH 溶液对1 进行部分水解得 2,收率约 30%,进一步水解 1 得到 3,收率较低1。刘艳红等9用 0.5%三乙胺甲醇溶液水解 1,得到 2,收率仅为 55%。本课题组前期从龙胆属植物微籽龙胆 Gentia
3、na delavayi 中发现 1为量丰化合物。因此,本实验以天然产物 1 为原料,优化 1 的水解条件以获得大量的 2、3 和 4 化合物,为 2、3 和 4 的结构修饰和药理活性研究奠定物质基础。1仪器与试剂1.1仪器400 MHz 核磁共振仪(德国 Bruker 公司);磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司);旋转蒸发仪(海道尔夫仪器设备有限公司);分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)。1.2 试剂氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠(北京化学试剂有限公司);甲醇(四川西陇科学有限公司);盐酸(重庆川东化工有限公司)。2水解反应路线以化合物 1 为原料,碱作为反应试剂,考察只生成化合物
4、 2,以及进一步完全水解得到化合物 3和 4 的反应条件。分别考察反应温度、反应时间、碱种类及其用量和碱浓度等反应条件对产物 2、3 和 4的影响,具体反应见图 1。3合成与鉴定3.1Secologanolyl-7-loganate(2)的合成将 50mg(0.056 51 mmol)Depresteroside(1)和 100 滋L 甲Depresteroside 选择性酯基水解条件优化赖玉霞,郭海慧,秦子康,单方,王福生*(大理大学药学院,云南大理671000)摘要目的:为从 Depresteroside(1)中高效获得化合物 Secologanolyl-7-loganate(2)、马钱苷
5、酸(3)和 Demethylsecologanol(4),对其水解条件进行考察和优化。方法:采用单因素法考察碱种类及用量、反应温度、反应时间和碱浓度等因素对 1 的水解产物 2、3和 4 收率的影响。结果:当用 3.3 当量 0.10 mol/L Na2CO3溶液,45 益下加热反应 12 h,仅生成化合物 2,收率达 87.2%;当用 7.6当量 0.10 mol/L NaOH 溶液,45 益下加热反应 13 h,可完全生成化合物 3 和 4,收率分别为 89.0%和 90.8%。结论:优化的水解条件能明显提高 2、3 和 4 的收率。关键词Depresteroside;水解反应;Secol
6、oganolyl-7-loganate;马钱苷酸;Demethylsecologanol中图分类号TQ463文献标志码A文章编号2096-2266(2023)08-0025-05DOI10.3969/j.issn.2096-2266.2023.08.006大理大学学报JOURNAL OF DALI UNIVERSITY第8卷第8期2023年8月Vol.8No.8Aug.2023醇加入圆底烧瓶中,室温搅拌下滴加一定量的碱溶液,45毅C 水浴加热,薄层色谱法(thin layer chroma-tography,TLC)监测反应。待反应结束,用 0.1 mol/LHCl 溶液调节 pH 至弱酸性(
7、pH=6),真空浓缩后,经硅胶柱层析纯化,得白色粉末 2。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)part A 啄:5.28(1H,d,J=1.2 Hz,H-1),7.32(1H,d,J=1.2 Hz,H-3),3.04(1H,m,H-5),2.19(1H,m,H-6a),1.59(1H,m,H-6b),4.04(1H,m,H-7),1.79(1H,ddd,J=9.8,6.9,4.8 Hz,H-8),2.04(1H,m,H-9),1.03(1H,d,J=6.9 Hz,H-10),4.60(1H,d,J=7.9 Hz,H-1),3.12-3.32(4H,m,H-2-5),3.85(1H,dd,
8、J=3.6,1.9 Hz,H-6a),3.62(1H,m,H-6b);part B啄:5.49(1H,d,J=6.1 Hz,H-1),7.42(1H,d,J=1.2Hz,H-3),2.86(1H,m,H-5),2.00(1H,m,H-6a),1.79(1H,ddd,J=9.8,6.9,4.8 Hz,H-6b),4.15(1H,dt,J=11.7,6.1 Hz,H-7a),3.98(1H,m,H-7b),5.70(1H,ddd,J=17.3,10.4,8.7 Hz,H-8),2.62(1H,m,H-9),5.25(1H,m,H-10a),5.20(1H,dd,J=10.4,1.8Hz,H-10b
9、),3.61(1H,s,H-11),4.63(1H,d,J=7.9Hz,H-1),3.12-3.32(4H,m,H-2-5),3.82(1H,dd,J=3.7,2.0 Hz,H-6a),3.59(1H,dd,J=5.8,2.3 Hz,H-6b);13C-NMR(100 MHz,CD3OD)part A 啄:97.54(C-1),152.02(C-3),114.22(C-4),31.96(C-5),42.69(C-6),75.09(C-7),42.10(C-8),46.44(C-9),13.35(C-10),168.97(C-11),100.01(C-1),74.72(C-2),77.83(C-
10、3),71.53(C-4),78.37(C-5),62.72(C-6),part B 啄:97.66(C-1),153.60(C-3),111.35(C-4),31.96(C-5),29.79(C-6),63.34(C-7),135.58(C-8),45.13(C-9),119.73(C-10),169.19(C-11),51.84(11-OCH3),100.06(C-1),74.57(C-2),77.96(C-3),71.53(C-4),78.29(C-5),62.74(C-6)。上述数据与文献1报道基本一致,故鉴定为 Secologanolyl-7-loganate(2)。3.2马钱苷酸(
11、3)和 Demethylsecologanol(4)的合成将 50 mg(0.056 51 mmol)Depresteroside(1)和100滋L 甲醇加入圆底烧瓶中,室温搅拌下滴加一定量的碱溶液,45 毅C 水浴加热,TLC 监测反应。待反应结束,用 0.1 mol/L HCl 溶液调节 pH 至弱酸性(pH=6),真空浓缩后,经硅胶柱层析纯化,得白色粉末 3和4。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)啄:5.21(1H,d,J=4.4Hz,H-1),7.33(1H,d,J=1.3 Hz,H-3),3.03(1H,d,J=8.1 Hz,H-5),2.17(1H,ddd,J=14.1,7
12、.9,1.6 Hz,H-6a),1.59(1H,m,H-6b),3.98(1H,m,H-7),1.78(1H,ddd,J=9.3,6.9,4.7 Hz,H-8),1.94(1H,m,H-9),1.03(1H,d,J=6.9 Hz,-CH3),4.59(1H,d,J=7.9Hz,H-1),3.11(1H,m,H-2),3.29(1H,m,H-3),3.20(1H,m,H-4),3.22(1H,m,H-5),3.81(1H,dd,J=11.9,1.8 Hz,H-6a),3.58(1H,dd,J=11.9,5.8图 1Depresteroside 水解路线大理大学学报总第 92 期自然科学Hz,H-
13、6b);13C-NMR(100 MHz,CD3OD)啄:97.52(C-1),152.13(C-3),114.06(C-4),32.08(C-5),42.63(C-6),75.08(C-7),42.09(C-8),46.40(C-9),13.45(C-10),170.89(C-11),99.91(C-1),74.64(C-2),77.91(C-3),71.49(C-4),78.25(C-5),62.68(C-6)。上述数据与文献10报道基本一致,故鉴定为马钱苷酸(3)。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)啄:5.46(1H,d,J=6.8 Hz,H-1),7.34(1H,s,H-3),2
14、.81(1H,m,H-5),1.70(1H,m,H-6a),1.73(1H,m,H-6b),3.51(2H,m,H-7a-7b),5.74(1H,ddd,J=17.3,10.5,8.6 Hz,H-8),2.54(1H,m,H-9),5.18(2H,m,H-10a-10b),4.63(1H,d,J=7.9 Hz,H-1),3.11(1H,dd,J=9.2,7.9 Hz,H-2),3.32(1H,d,J=8.7 Hz,H-3),3.20(1H,m,H-4),3.23(1H,m,H-5),3.83(1H,dd,J=11.9,1.9 Hz,H-6a),3.60(1H,dd,J=11.9,5.7 Hz,
15、H-6b);13C-NMR(100 MHz,CD3OD)啄:97.72(C-1),153.58(C-3),111.72(C-4),31.05(C-5),33.91(C-6),61.17(C-7),135.98(C-8),45.46(C-9),119.13(C-10),171.02(C-11),100.13(C-1),74.66(C-2),77.97(C-3),71.58(C-4),78.36(C-5),62.78(C-6)。上述数据与文献7报道基本一致,故鉴定为 Demethylsecologanol(4)。4结果与讨论4.1水解产物2 的最佳水解条件4.1.1碱种类对反应的影响本实验首先对碱
16、的用量进行了探索,固定反应温度为 45 益,碱的浓度为 0.10 mol/L 时,当碱的总用量为 1.0 和 2.0 当量时,反应时间较长,改用 3.3 当量的碱能明显缩短反应时间,故选用 3.3 当量的碱来考察水解产物 2 的最佳水解条件。结果发现,用强碱 NaOH、KOH 反应时,1 还未反应完全,2 部分水解生成 3 和 4;当用K2CO3反应时,1 反应完全,产物 2 也部分水解生成产物 3 和 4;综合反应结果,用弱碱 Na2CO3反应得到 2 的条件最佳。见图 1 中的反应路线 A 和表 1。4.1.2反应温度对反应的影响由表 2 可知,用3.3 当量 0.10 mol/L Na2
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