IL-1β、ILC2、TGF-β1调控机制与肺纤维化疾病的关系.pdf
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1、沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月综述综述IL-1、ILC2、TGF-1调控机制与肺纤维化疾病的关系杨胜男1,何巍2*(1.沈阳医学院临床医学专业2020级硕士研究生,辽宁 沈阳 110034;2.沈阳医学院附属中心医院呼吸与危重症医学科)摘要 肺纤维化属于间质性肺疾病的一种,作为呼吸系统疑难疾病之一,预后非常差,其发病机制尚未完全明确。IL-1作为一种细胞炎性因子,可参与调节各种损伤状态下炎症反应发生和后期组织修复。ILC2可产生Th2相关细胞因子,在组织内稳态和纤维化中起到重要作用。TGF-1是促纤维化因
2、子,参与了肺纤维化的发生。近年来的研究发现,IL-1、ILC2及TGF-1均与肺纤维化疾病的形成过程有关。本文就近年来IL-1、ILC2及TGF-1调控机制的研究及其在肺纤维化疾病中的作用做一综述,为肺纤维化治疗新靶点的研发提供依据。关键词IL-1;ILC2;TGF-1;肺纤维化 中图分类号 R563.9 文献标识码 A 文章编号 1008-2344(2023)04-0405-04doi:10.16753/ki.1008-2344.2023.04.017Relationship between the regulatory mechanism of IL-1、ILC2、TGF-1 and pu
3、lmonary fibrosisYANG Shengnan1,HE Wei2*(1.Postgraduate of Grade 2020,Shenyang Medical College,Shenyang 110034,China;2.Department of Respiratory and Critical Illness Medicine,The Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College)Abstract Pulmonary fibrosis is a common type of interstitial lung
4、disease,and as one of the difficult respiratory diseases,its prognosis is very poor,and its pathogenesis has not yet fully understood.IL-1,as a cellular inflammatory factor,is involved in regulating inflammatory and tissue repair responses to injury.ILC2 can produce Th2 related cytokines and play an
5、 important role in tissue homeostasis and fibrosis.TGF-1 is a profibrotic factor that participates in the occurrence of pulmonary fibrosis.Recent studies have found that IL-1,ILC2 and TGF-1 are related to the formation process of pulmonary fibrosis disease.This article reviews the regulatory mechani
6、sms of IL-1,ILC2 and TGF-and their roles in pulmonary fibrosis,providing a basis for the development of new therapeutic targets for pulmonary fibrosisKey wordsIL-1;ILC2;TGF-1;pulmonary fibrosis近年来,肺纤维化的发病率和病死率逐渐升高1。肺纤维化持续进展将会导致肺换气功能障碍,进而出现呼吸衰竭。目前肺纤维化的病因可归因于病原体或惰性物质,如辐射、二氧化硅、石棉、香烟烟雾和其他化学物质2。发病机制方面受多种
7、因素影响,大致上可归因于重复性慢性上皮或血管损伤导致肺泡上皮细胞损伤、肺泡上皮间质转化、成纤维细胞灶形成、胶原蛋白过度沉积,而纤维化反应很可能与持续损伤和异常修复相关3。IL-1以剂量依赖的方式直接刺激成纤维细胞分泌胶原,气道上皮细胞短暂过表达IL-1可以增加肺中的TGF-和胶原沉积4。IL-1的自分泌信号将促进细胞外基质分子基因表达的增加,导致胶原在组织中沉积。在如此正反馈循环中,肺组织纤维化程度的增加进一步激活和刺激成纤维细胞,不断驱动纤维化的自我维持5。众多研究表明,免疫系统紊乱在肺纤维化中发挥着重要作用,特别是最新发现的免疫细胞ILC2,可以分泌多种促纤维化细胞因子,并通过与其他细胞间
8、相互作用调控疾病进程6。TGF-1是一个调节性的细胞因子,在细胞的分化、生长、调节细胞外基质等方面都有一定的作用,尤其能够趋化和剌激成纤维细胞合成细胞外基质,最终导致肺纤维化形成7。本综述将探讨 IL-1、ILC2、TGF-1调控机制与肺纤维化疾病的关系。1 肺纤维化的大致形成过程损伤愈合包括4个不同的阶段:凝血期、炎症细胞迁移期、成纤维细胞迁移(增殖/激活期)以及组织重塑和溶解期。肺损伤后,上皮细胞释放通信作者何巍,E-mail:405沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月炎症介质,启动抗纤溶凝血级联反应,从而
9、触发血小板活化和血凝块的形成,随后是炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等迁移进入,被招募的上述细胞分泌促纤维化细胞因子,如IL-1、TNF、IL-13和TGF-8。在随后的阶段,来自骨髓的成纤维细胞和驻留的成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞,从而释放细胞外基质成分。成纤维细胞和肌成纤维细胞也可能来源于接受上皮间质转化治疗的上皮细胞9。在最后的重塑和溶解阶段,活化的肌成纤维细胞可以促进损伤修复,导致受损部位收缩和血管恢复,从而分泌过多的细胞外基质,这与基质降解的减少共同导致组织纤维化程度增加,进而导致肺泡组织功能丧失10。2 IL-1的调控机制与肺纤维化的相关性IL-1被称为淋巴细胞激活因子
10、11,是白介素IL-1家族成员之一,IL-1主要由单核细胞和巨噬细胞产生,也可以从上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及胶质细胞等细胞中释放,其可全身分泌并循环作用。IL-1以低水平表达,转录和翻译水平需要诱导,加工和分泌需要调节。IL-1的释放主要涉及 3个步骤:(1)产生生物活性不强的pro-IL-1;(2)Caspase-1 裂解 pro-IL-1,产生成熟的、具有生物活性的 IL-1;(3)将成熟的 IL-1分泌到外环境中。白介素IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)是IL-1的高亲和力竞争者,可以下调IL-1介导的炎症过程,当在肺实质的慢性炎症期间由间充质干细胞产生时,可发挥抗纤维化作用。2
11、.1 IL-1的活化及其与肺纤维化的相关性 IL-1从非活性前体转化为具有生物活性的细胞因子是其激活的重要步骤。这一过程主要通过炎症小体激活细胞内Caspase-1介导12。典型的炎症小体由 一 个 炎 症 小 体 传 感 器 蛋 白(包 括 NLRP1、NLRP3、NLRP6等)与 pro-caspase-1结合13。炎症小体以作为主要支架结构的NLR或ALR家族蛋白命名。其中NLR包含3个区域:(1)C末端亮氨酸重复序列:炎症小体信号感知区域;(2)核苷酸结合寡聚化结构域(NACHT);(3)N末端效应结合域14。LRR 识别相关损伤信号后可以诱导NACHT 区寡聚化,从而暴露 N 末端结
12、合域中的Caspase募集和活化结构域(CARD),后者可与同样含有 CARD 区的 pro-caspase-1 结合。虽然某些NLR 的 N 端无 CARD 区,但存在热蛋白结构域(pyrin domain,PYD),这时需要含有 PYD 和CARD两个结构域的凋亡相关斑点样蛋白ASC作为接头蛋白将 NLR与 pro-caspase-1连接。当炎症小体信号感知区域识别相应信号后,直接或通过ASC间接募集pro-caspase-1,pro-caspase-1经过自身剪切作用水解,形成具有活性的Caspase-1,活化的 Caspase-1 可通过剪切作用将 pro-IL-1 转变为具有生物学活
13、性的IL-1成熟体15-16。NLRP3炎症小体能够感知来自内源性和外源性的各种信号,是目前研究最广泛的炎症小体17-18,其激活主要通过钾离子外流、活性氧(ROS)产生及溶酶体损伤释放组织蛋白酶 B等19。Sohn等20制备小鼠肺纤维化模型时发现,与对照组相比,模型组 IL-1 与 NLRP3炎症小体表达呈正相关。博来霉素是最常用来制备特发性肺纤维化动物模型的药物,研究发现,缺乏ASC蛋白的小鼠对促纤维化化合物博莱霉素的反应减弱,表明博来霉素诱导IL-1的产生依赖于接头蛋白ASC的存在,博来霉素诱导的肺部炎症和纤维化过程主要依赖于 IL-1 的产生和其下游的 IL-1R1/MyD88信号途径
14、21。博来霉素可引起肺泡上皮细胞和巨噬细胞产生大量ROS,导致生物膜脂质过氧化,体内ROS生成过多导致的氧化和还原之间不平衡,会导致促炎因子IL-1的释放22-23。吸入石棉纤维或 SiO2晶体时,会沉积于小气道,随后被肺内巨噬细胞、树突状细胞及肺泡上皮细胞吞噬,巨噬细胞吞噬石棉和SiO2晶体后会将这2种晶体分子装入溶酶体中进行降解,然而溶酶体中各种酶类无法降解这2种无机晶体物质,反而导致 溶 酶 体 裂 解 释 放 组 织 蛋 白 酶 B,继 而 活 化NLRP3炎症小体并分泌IL-124。由于上述2种晶体一旦进入肺组织内很难被清除出体内,可以循环往复地造成肺组织内 NLRP3小体的持续激活
15、,从而导致慢性炎症形成,并导致肺部肉芽肿形成,胶原沉积和肺纤维化,此过程所致的肺间质纤维化已有较多研究25。与健康对照组相比,肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液和肺活检中IL-1也被证明升高;此外,在血清和支气管肺泡灌洗液中,与健康对照组相比,肺纤维化患者的IL-1Ra/IL-1比值降低26。2.2 抑制IL-1对肺纤维化的影响 IL-1是炎症小体活化后产生的主要促炎因子,在人和动物的研究中发现,慢性炎症和纤维化的组织中均有大量的 IL-1 存在27。如果能够在急性炎症期抑制IL-1的产生,则能有效阻断后续的慢性炎症反应406沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical
16、College 第25卷 第4期 2023年7月和纤维化发生。阻断IL-1的生物学效应可在多个水平实现:阻断NF-B信号(如BAY 11-7082)可抑制 NLRP3、pro-IL-1 转录28;抑制 Caspase-1 活性可减少IL-1活化29;阻断IL-1分泌或阻断其同源受体可直接抑制下游生物学效应30。美国FDA批准了可以减缓肺纤维化进展的药物:尼达尼布31,属于一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明,在尼达尼布作用下,肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞和中性粒细胞计数减少,胞浆中IL-1浓度降低,组织学分析中炎症和肉芽肿形成减少。尼达尼布已被证明可以抑制肺纤维化,并且这些作用与
17、肺组织中IL-1水平的降低相关。3 ILC2的调控机制与肺纤维化的相关性Moro等32研究发现,IL-33刺激会引起大量的杯状细胞增生,将该类型细胞命名为nuocytes。Price等33发现了一类广泛分布于肠道、肠系膜淋巴结、肺脏等黏膜组织,人体外周血,与天然辅助细胞(NHCs)和nuocytes功能非常相似的固有淋巴细胞,将其命名为固有型辅助细胞(Th2)。在随后的研究中,研究者们将NHCs、nuocytes和Th 2统称为型固有淋巴细胞(ILC2)。3.1 ILC2的来源与作用 ILC2起源于骨髓淋巴祖细胞,属于固有淋巴细胞家族中的一个亚型34。正常情况下,ILCs有部分会驻留在原有组织
18、中,并在特定的病理情况下在局部进行增殖和分化;在机体出现损伤时,ILCs会通过血流迁移至其他器官,重新在机体内分布。ILC2s在人肺组织中所占比例较低,但它通过分泌多种Th2型细胞因子在机体免疫功能和疾病进展中起至关重要的作用35-36。3.2 ILC2参与肺纤维化的形成过程 当损伤发生后,肺部 IL-25 和 IL-33 的表达量增加,会激活ILC2的功能,并释放 IL-5、IL-13、IL-9、IL-4和双调蛋白等,继而激活巨噬细胞和成纤维细胞活化增殖,达到组织修复或导致组织纤维化37。ILC2可通过双调蛋白导致病毒感染后的小鼠的呼吸道上皮完整性丧失、肺功能下降和气道重塑性受到损伤38。H
19、ams等39发现,在肺纤维化小鼠模型中IL-25诱导了肺ILC2增多,并在IPF患者中发现了IL-25以及BALF中ILC2升高。3.3 抑制ILC2对肺纤维化的影响 己获得FDA及欧盟委员会批准的新药:Zinbryta,是IL-2受体的链作用的人源化单克隆抗体,该药通过修饰免疫细胞的表型,进而通过减少ILC2水平来调节免疫应答,可用于治疗复发型多发性硬化症成人患者,但是该药是否可适用于肺纤维化患者,仍有待进一步研究40。4 TGF-1的调控机制与肺纤维化的相关性人的 TGF-有 3 个亚型:TGF-1、TGF-2、TGF-3。TGF-分布广泛,如骨、肺、肾等器官,其中肺部分泌 TGF-的细胞
20、较多。TGF-具有多种生物学功能,如抑制免疫细胞的增殖,促进胶原蛋白和纤黏连蛋白等细胞外基质的表达,趋化单核细胞和成纤维细胞等41。其中,TGF-1参与了肺组织成纤维细胞的增殖和凋亡,肺泡上皮细胞的凋亡、细胞外基质的过度积累42。TGF-在免疫应答中也具有重要作用43,T 淋巴细胞与 TGF-1之间存在密切的关系,Th2能诱导TGF-1的产生,增强细胞外基质的产生,参与肺纤维化形成过程44。TGF-1和1L-6同时存在可促进原始的CD4+T细胞分化为Th17细胞,Th17细胞分泌的IL-17能间接地促进肺纤维化的产生45。在肺纤维化中,核转录共抑制因子SnoN可特异地与TGF-1/Smad 通
21、路中的 Smad2、Smad3,及 Smad4C 端MAD 同源结构 2 结合,形成复合物,从而阻止Smad与 TGF-1反应启动子结合,发挥负性调控作用,阻止肺纤维化的发生发展46。综上所述,IL-l作为一种关键的促炎细胞因子,参与多种自身免疫性炎症反应和多种细胞活动,包括细胞增殖、分化和凋亡。虽然ILC2在肺部的数量较少,但通过旁分泌效应可以影响相邻细胞,使其效果明显增强,在纤维化中发挥作用47。TGF-1生物学作用广泛,是主要的致纤维化因子48。目前,已有多项研究表明IL-l、ILC2及TGF-1与肺纤维化形成过程有关。因此深入研究三者的调控机制,阐明三者在宿主的自我防御和肺纤维化发生过
22、程中的作用,能够为制定新的肺纤维化治疗策略提供新的靶点。参考文献:1 Liu L,Yu N,Leng W,et al.6-Gingerol,a functional polyphenol of ginger,reduces pulmonary fibrosis by activating Sirtuin1 J.Allergol Immunopathol(Madr),2022,50(2):104-114.2 Bain CC,MacDonald AS.The impact of the lung environment on macrophage development,activation an
23、d function:diversity in the face of adversityJ.Mucosal Immunol,2022,15(2):407沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月223-234.3Hoffmann-Vold AM,Weigt SS,Saggar R,et al.Endotype-phenotyping may predict a treatment response in progressive fibrosing interstitial lung diseaseJ.EBioMed
24、icine,2019,50(1):379-386.4 Kolb M,Margetts PJ,Anthony DC,et al.Transient expression of IL-1beta induces acute lung injury and chronic repair leading to pulmonary fibrosis J.Clin Invest,2001,107(12):1529-1536.5 Qian X,Aboushousha R,van de Wetering C,et al.IL-1/inhibitory B kinase -induced glycolysis
25、augment epithelial effector function and promote allergic airways disease J.J Allergy Clin Immunol,2018,142(2):435-450.6 Lai DM,Shu Q,Fan J.The origin and role of innate lymphoid cells in the lungJ.Mil Med Res,2016,3:25.7 满红霞,肖培云,杨永寿,等.特发性肺纤维化的发病机制及药物治疗研究进展 J.中国现代应用药学,2015,32(8):1024-1028.8 Chamorro
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