泛素蛋白酶体途径.ppt
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1、蛋白质降解的蹊径蛋白质降解的蹊径泛素泛素-蛋白酶途径蛋白酶途径 一、发现的过程一、发现的过程二、泛素二、泛素-蛋白酶途径概述蛋白酶途径概述三、泛素三、泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径(upp)(upp)的组成的组成四、泛素四、泛素蛋白酶体途径过程蛋白酶体途径过程五、五、UPPUPP途径生物学意义途径生物学意义六六 小小 结结阿龙阿龙切哈诺沃切哈诺沃出生时间:出生时间:19471947年年出生地:以色列海法市出生地:以色列海法市国籍:以色列国籍:以色列学位:学位:19811981年以色列理工学院医学博士学位年以色列理工学院医学博士学位获得成果时间:获得成果时间:2020世纪世纪7070年代末和年代末
2、和8080年代初年代初获得成果地点:以色列获得成果地点:以色列理理工学院工学院 美国费城福克斯美国费城福克斯切斯癌症研究中心切斯癌症研究中心 获奖年龄:获奖年龄:5757岁岁 现任职地点:以色列理工学院,该学院生物化学部的现任职地点:以色列理工学院,该学院生物化学部的教授,同时兼任拉帕波特医学研究学院的负责人。教授,同时兼任拉帕波特医学研究学院的负责人。阿弗拉姆阿弗拉姆赫尔什科赫尔什科 出生时间:出生时间:19371937年年出生地:出生地:匈牙利考尔曹格匈牙利考尔曹格国籍:以色列国籍:以色列 学位:学位:19691969年年以色列耶路撒冷希伯莱大学哈达萨赫以色列耶路撒冷希伯莱大学哈达萨赫医学
3、院医学博士学位医学院医学博士学位获得成果时间:获得成果时间:2020世纪世纪7070年代末和年代末和8080年代初年代初获得成果获得成果地点:以色列理工学院地点:以色列理工学院 美国费城福克斯美国费城福克斯切斯癌症研究中心切斯癌症研究中心 获奖年龄:获奖年龄:6767岁岁 现任职地点:以色列理工学院,该学院现任职地点:以色列理工学院,该学院拉帕波特医学拉帕波特医学研究学院的著名教授。研究学院的著名教授。欧文欧文罗斯罗斯 出生时间:出生时间:19201920年年出生地:美国纽约出生地:美国纽约国籍:美国国籍:美国 学位:学位:19521952年美国芝加哥大学博士学位年美国芝加哥大学博士学位获得成
4、果时间:获得成果时间:2020世纪世纪7070年代末和年代末和8080年代初年代初获得成果地点:获得成果地点:美国费城福克斯美国费城福克斯切斯癌症研究中心切斯癌症研究中心 获奖年龄:获奖年龄:7878岁岁 现任职地点:现任职地点:美国加州大学医学院,该学院生理学和美国加州大学医学院,该学院生理学和生物物理学系资深专家。生物物理学系资深专家。一、发现的过程一、发现的过程1 1、二十世纪、二十世纪7070年代蛋白质的研究状况:年代蛋白质的研究状况:科学家关于蛋白质如何科学家关于蛋白质如何“诞生诞生”的研究的研究成果很多,迄今为止至少有成果很多,迄今为止至少有5 5次诺贝尔奖授次诺贝尔奖授予了从事这
5、方面研究的科学家,但关于蛋予了从事这方面研究的科学家,但关于蛋白质是如何白质是如何“死亡死亡”的研究却相对较少。的研究却相对较少。2 2、三位科学家的兴趣所在:、三位科学家的兴趣所在:A.A.蛋白质在细胞内到底是如何蛋白质在细胞内到底是如何“死亡死亡”的?的?B.B.为什么细胞需要能量来降解蛋白质?为什么细胞需要能量来降解蛋白质?3 3、三名科学家的汇合:、三名科学家的汇合:2020世纪世纪7070年代末期,切哈诺沃和赫尔什年代末期,切哈诺沃和赫尔什科以停薪留职的方式前往美国,与当时正科以停薪留职的方式前往美国,与当时正在费城福克斯在费城福克斯切斯癌症研究中心从事研切斯癌症研究中心从事研究工作
6、的罗斯汇合,开始进行他们的研究究工作的罗斯汇合,开始进行他们的研究工作。工作。4 4、发现泛素分子、发现泛素分子 19791979年,当三人试图用层析法去掉血红蛋年,当三人试图用层析法去掉血红蛋白时,他们发现萃取液分成了两个部分,每白时,他们发现萃取液分成了两个部分,每个单独的部分处于静止状态,但一旦将两个个单独的部分处于静止状态,但一旦将两个部分重新融合在一起,依靠部分重新融合在一起,依靠ATPATP的蛋白质降的蛋白质降解过程被再次启动。在其中一部分溶液中活解过程被再次启动。在其中一部分溶液中活跃的成份是一个具有热稳定性的多肽,这个跃的成份是一个具有热稳定性的多肽,这个多肽含有一个分子量为多
7、肽含有一个分子量为90009000的分子,并将这的分子,并将这个分子取名为个分子取名为APFAPF-1-1,即溶液,即溶液1 1中的基本活跃中的基本活跃因子,后来证实这个蛋白质就是泛素。因子,后来证实这个蛋白质就是泛素。5 5、发现蛋白质降解过程的机理、发现蛋白质降解过程的机理 7070年代末年代末8080年代初,三位科学家继续进年代初,三位科学家继续进行泛素分子的研究,进一步发现了泛素分行泛素分子的研究,进一步发现了泛素分子调节蛋白质降解的机理,从而解释了蛋子调节蛋白质降解的机理,从而解释了蛋白质在细胞内白质在细胞内“死亡死亡”的过程。的过程。2004年10月16日瑞典皇家科学院将本年度诺贝
8、尔化学奖授予以色列科学家阿龙切哈诺沃、阿夫拉姆赫什科和美国科学家欧文罗斯,以表彰他们在泛素调节的 蛋 白 质 降 解 研 究 领 域 中 的 卓 越 成 就。生物体内存在着两类蛋白质降解过程,一种是不需要能量的,比如发生在消化道中的降解,这一过程只需要蛋白质降解酶参与,可以在小肠内将食物降解为氨基酸;另一种则需要能量,它是一种高效率、指向性很强的降解过程。比如多数细胞内的蛋白质降解需要能量,这是由于在细胞内蛋白质的降解过程中发生了一系列的反应,最终使得将要被降解的蛋白质被一种多肽链所标记,这就意味着细胞对蛋白质降解具有很高的选择性,这种标记势必需要一定的能量,而这种能量在生物体内是以三磷酸腺苷
9、的形式提供的。二、泛素二、泛素-蛋白酶途径概述蛋白酶途径概述 蛋白质的降解是一个精细控制的过程,首先有待降解的蛋白质被一种多肽(称之为泛素)所标记,接着这些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体中,蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素,它们如同细胞的垃圾桶,专门负责蛋白质的分解及再循环利用,泛素在这一过程中释出讯号,让蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。二、泛素二、泛素-蛋白酶途径概述蛋白酶途径概述三、泛素三、泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径(upp)(upp)的组成的组成 泛素蛋白酶体途径(upp)由泛素(ubiquitin,ub)以及一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4 种酶家族:泛素活化酶(ubi
10、quitin-activating enzyme,E1)、泛素偶连酶(ubiquitin-conjugating enzymes,E2 s)也称泛素载体蛋白(ubiquitin-carrier protein)、泛素-蛋白连接酶(ubiquitin-ligating enzymes,E3 s)和蛋白酶体(proteasome)。蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导,upp既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。泛素泛素-Ubiquitin Ubiquitin(UbUb)的结构与组成的结构与组成 泛素含有76个氨基酸残基,广泛存在于真核生物,目前尚未发现泛素存在于原核生物中,泛素的氨
11、基酸序列极其保守。泛素基因主要编码两种泛素前体蛋白质:一种是多聚泛素,另一种是泛素融合蛋白。泛素分子调节蛋白质降解的机理泛素分子调节蛋白质降解的机理待降解的目标蛋白待降解的目标蛋白泛素化蛋白泛素化蛋白蛋白酶体蛋白酶体-泛素化蛋白复合物泛素化蛋白复合物肽链肽链泛素分子泛素分子蛋白酶体蛋白酶体泛素分子与目标泛素分子与目标蛋白结合,此过蛋白结合,此过程需要能量。程需要能量。蛋白酶体与泛素化蛋白酶体与泛素化蛋白结合,开始分蛋白结合,开始分解目标蛋白。解目标蛋白。目标蛋白被分解目标蛋白被分解蛋白酶体和泛素蛋白酶体和泛素分子可循环利用分子可循环利用1.1.组成:组成:泛素分子是由泛素分子是由7676个个a
12、.aa.a组成的小蛋白,组成的小蛋白,分子量为分子量为86008600,等电点,等电点PIPI为为6.76.7。2.2.结构:结构:UbUb分子大约分子大约87%87%的肽链通过氢键形成的肽链通过氢键形成二级结构,二级结构包括二级结构,二级结构包括3 3个个-螺旋,螺旋,5 5个个-折叠(折叠(-sheetsheet),),7 7个个-转角(转角(-turnturn)。)。(一)泛素(一)泛素(Ubiquitin Ubiquitin 简称简称UbUb)整个分子呈紧凑的球形,整个分子呈紧凑的球形,N N-末末端为较紧密的球状结构域,端为较紧密的球状结构域,C C-末端是松散的末端是松散的伸展结构
13、,具有高度的保守性。伸展结构,具有高度的保守性。C C-末端的末端的4 4个残基从球形结构中伸出供个残基从球形结构中伸出供UbUb与靶蛋白形成与靶蛋白形成UBUB-蛋白复合物。蛋白复合物。UbUb-C C末端的两个末端的两个GlyGly(7575GlyGly和和7676GlyGly)不可替不可替代,否则代,否则UbUb分子将完全失活。分子将完全失活。3.3.UbUb分子的稳定性:分子的稳定性:由于由于UbUb分子包含一个显著的疏水核,并富含分子包含一个显著的疏水核,并富含大量氢键,因而大量氢键,因而UbUb分子特别稳定,对酸、碱、热分子特别稳定,对酸、碱、热富于抵抗力,一旦折叠,能很快恢复天然
14、状态。富于抵抗力,一旦折叠,能很快恢复天然状态。4.4.UbUb分子的功能位点:分子的功能位点:a.C-a.C-末端的末端的7676GlyGly b.b.4848LysLys5.5.UbUb分子的分布分子的分布:UbUb分子广泛分布于各种真核生物中,从不同分子广泛分布于各种真核生物中,从不同种类高等生物中得到的泛素的一级结构几乎相同。种类高等生物中得到的泛素的一级结构几乎相同。对植物、酵母、动物中对植物、酵母、动物中UbUb分子的一级结构进行分分子的一级结构进行分析,仅有析,仅有1 1、2 2、3 3个个a.aa.a残基不同,而其三维构象也残基不同,而其三维构象也基本相同。基本相同。(二二)、
15、泛素、泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径(upp)(upp)中其它中其它相关酶相关酶 泛素活化酶(E1)是催化泛素与底物结合所需的第一个酶。细胞内仅有单一的泛素活化酶基因。利用不同的转录起始点,它可产生E1 a 和E1 b两种泛素活化酶,它们的生物功能可能有所不同。泛素偶连酶(E2)是泛素与蛋白底物结合所需的第二个酶。细胞内有多种泛素偶连酶基因,大多数泛素偶连酶有一个1416 KD的核心,含有活性所必需的半胱氨酸残基。在不同的泛素偶连酶间有约35%的同源性,这一区域可能参与泛素偶连酶和蛋白底物的结合。泛素-蛋白连接酶是泛素与底物蛋白结合所需的第三个酶。泛素-蛋白连接酶在决定泛素介导的底物降解方面有特
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