妊娠哺乳期用药.ppt
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1、特殊人群用药2021/3/29 星期一1妊娠和哺乳期妇女用药小儿用药老年人用药2021/3/29 星期一2第一节妊娠和哺乳期妇女用药2021/3/29 星期一3妊娠和哺乳期妇女用药妊娠和哺乳期妇女用药历史回顾:历史回顾:l1949年年己烯雌酚己烯雌酚,预防妊娠毒血症,早产、,预防妊娠毒血症,早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病,甚至转变为青春期发生阴道腺病,甚至转变为阴道透明细胞阴道透明细胞癌癌。这一事件在这一事件在60年代引起一场狂澜,即所谓年代
2、引起一场狂澜,即所谓DES(己烯雌酚)事件。(己烯雌酚)事件。2021/3/29 星期一4l50年代年代链霉素链霉素导致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大导致新生儿甲状腺肿大2021/3/29 星期一560年代年代l 反应停事件反应停事件(Thaladomide,沙利度,沙利度胺)胺)60年代,西德研制,治疗妊娠反应。效年代,西德研制,治疗妊娠反应。效果很好,在全世界果很好,在全世界17个个国家使用。但不久有国家使用。但不久有15000名名有有海豹畸形海豹畸形(Phecomelia)的新生)的新生儿或肢体畸形儿出生。儿或肢体畸形儿出生。2021/3
3、/29 星期一660年代年代l 反应停事件反应停事件 反应停在妊娠期控制精神紧张,防止孕反应停在妊娠期控制精神紧张,防止孕妇恶心,且有安眠作用,但由于该药在正式妇恶心,且有安眠作用,但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。投产前未经过严格的药理试验。“20世纪最大的药物灾难世纪最大的药物灾难”2021/3/29 星期一7反应停引起的海豹肢2021/3/29 星期一8 60年代前人们普遍认年代前人们普遍认为,为,胎盘胎盘有屏障作用可以有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良保护胎儿不受药物的不良影响。影响。反应停的灾难急剧反应停的灾难急剧地改变了这一观点,地改变了这一观点,唤醒唤醒大家重视孕期用
4、药问题。大家重视孕期用药问题。反应停引起的海豹肢反应停引起的海豹肢2021/3/29 星期一9从以上示例,孕期及哺乳期妇女用药可能影响从以上示例,孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿,药物可通过胎盘或乳汁使胎儿胎儿及婴幼儿,药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。及婴幼儿成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期妊娠和哺乳期合理用药合理用药保证母婴安全保证母婴安全母体的药动、药效学特点母体的药动、药效学特点胎盘屏障胎盘屏障胎儿体内的药动、药效学特点胎儿体内的药动、药效学特点2021/3/29 星期一10妊娠期临床合理用药妊娠期临床合理用药2021/3/29 星期一11妊娠期影响药动
5、学的母体生理性改变生理性指标生理性指标生理性指标生理性指标 改变程度改变程度改变程度改变程度心输出量增加3050心率增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量增加6080肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降下降30%30%胃肠张力/运动下降下降30%30%肾小球滤过率增加50%2021/3/29 星期一12 药物在孕妇药物在孕妇体内的体内的吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程均有不同程 度度的改变的改变一、妊娠期药动学特点2021/3/29 星期一13 一、妊娠期药动学特点(一)药物在妊娠母体内药动学(二)药物在胎盘的转运(二)药物在胎盘的转运(三)药物在胎儿体内过程(三)
6、药物在胎儿体内过程2021/3/29 星期一14(一)药物在妊娠母体内药动学(一)药物在妊娠母体内药动学1 1、吸收、吸收 胃酸分泌减少胃酸分泌减少弱酸性药物弱酸性药物胃排空时间延长,胃肠道平滑肌张力减退,蠕动胃排空时间延长,胃肠道平滑肌张力减退,蠕动减慢减弱减慢减弱口服药物吸收延缓,口服药物吸收延缓,tmaxtmax延长,延长,CmaxCmax下降下降早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响 呼吸道呼吸道吸入给药吸入给药经肺泡摄取的药量增加经肺泡摄取的药量增加 2021/3/29 星期一152、分布:、分布:药物分布容积增加药物分布容积增加妊娠期妊娠期血容量血容量约增加约
7、增加35-50%,血浆增加多于红细胞,血浆增加多于红细胞增加,血液稀释,如无其他药代动力学变化,增加,血液稀释,如无其他药代动力学变化,血药血药浓度浓度,故需要药量,故需要药量 游离型药物比例增加游离型药物比例增加血浆血浆白蛋白白蛋白相对相对,蛋白结,蛋白结合位点合位点,且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据,且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据,故游离药物浓度故游离药物浓度。(一)药物在妊娠母体内药动学(一)药物在妊娠母体内药动学2021/3/29 星期一16体外试验游离型增加的常用药体外试验游离型增加的常用药 地西泮,苯妥英钠,苯巴比妥地西泮,苯妥英钠,苯巴比妥,利多卡,利多卡因,哌替啶,地塞米
8、松,普萘洛尔,水杨因,哌替啶,地塞米松,普萘洛尔,水杨酸,磺胺异嗯唑等酸,磺胺异嗯唑等 (一)药物在妊娠母体内药动学(一)药物在妊娠母体内药动学2021/3/29 星期一173、代谢(生物转化):、代谢(生物转化):肝药酶活性变化,肝药酶活性变化,活性活性,则药量须加大,则药量须加大 如:苯妥英钠,苯巴比妥,卡马西平等如:苯妥英钠,苯巴比妥,卡马西平等(一)药物在妊娠母体内药动学(一)药物在妊娠母体内药动学2021/3/29 星期一184、排泄、排泄经肾排除的药物消除加快经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加,心搏出量和肾血流量增加,肾小球滤过率肾小球滤过率增加约增加约50%。如:注射用
9、硫酸镁、地高辛、碳酸锂等。如:注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等妊娠高血压症:妊娠高血压症:肾功能受影响,药物排泄减慢减少,肾功能受影响,药物排泄减慢减少,反使药物容易在体内蓄积反使药物容易在体内蓄积(一)药物在妊娠母体内药动学(一)药物在妊娠母体内药动学2021/3/29 星期一19(二)药物在胎盘的转运在妊娠的整个过程中,在妊娠的整个过程中,母体母体-胎盘胎盘-胎儿胎儿 形成一形成一个生物学和药代动力学的单位。个生物学和药代动力学的单位。胎盘胎盘是将母体血和胎儿血隔开的屏障是将母体血和胎儿血隔开的屏障 由由叶状绒毛膜叶状绒毛膜和和底蜕膜底蜕膜构成构成2021/3/29 星期一20胎盘转运药物的
10、方式胎盘转运药物的方式q1 1被动扩散被动扩散 脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结合率白结合率q2 2主动转运主动转运 需消耗能量,氨基酸、水溶性维生需消耗能量,氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 q3 3胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运式转运(二)药物在胎盘的转运2021/3/29 星期一21胎盘转运药物胎盘转运药物 q胎盘的胎盘的有效膜面积、厚度、血流量有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运影响药物转运q早期:胎盘较厚,药物难以扩散早期:胎盘较厚,药物难以
11、扩散q晚期:胎盘变薄晚期:胎盘变薄q疾病疾病影响胎盘转运,如合并先找子痫,糖尿病等全影响胎盘转运,如合并先找子痫,糖尿病等全身性疾患的孕妇,胎盘可能发生病理组织变化,胎身性疾患的孕妇,胎盘可能发生病理组织变化,胎盘屏障受到破坏盘屏障受到破坏(二)药物在胎盘的转运2021/3/29 星期一22 药物在胎盘中的分布药物在胎盘中的分布随着妊娠时间的增加,随着妊娠时间的增加,脐血流量脐血流量增加,导致药增加,导致药物在胎盘内分布量增加物在胎盘内分布量增加 代谢代谢 胎盘可代谢某些药物,使药物活性降低胎盘可代谢某些药物,使药物活性降低(二)药物在胎盘的转运2021/3/29 星期一23(三)药物在胎儿体
12、内过程1、吸收:、吸收:胎盘屏障(大多数)胎盘屏障(大多数)(游离型药物)(游离型药物)羊水肠道循环羊水肠道循环(胎儿吞饮羊水,使羊水中药物经胎(胎儿吞饮羊水,使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收,由尿排出)游离药物为主儿胃肠道吸收,由尿排出)游离药物为主 大部分经胎盘大部分经胎盘-脐静脉血转运的药物,在未进入胎脐静脉血转运的药物,在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏,因此胎儿体内也存在首儿全身循环前须经过肝脏,因此胎儿体内也存在首过消除过消除2021/3/29 星期一242、分布、分布肝肝内药物分布较其它器官多(内药物分布较其它器官多(60-80%血流进入肝脏)血流进入肝脏)血脑屏障较差血脑屏障较差(药
13、物易进入中枢神经系统)(药物易进入中枢神经系统)血浆蛋白含量较低(进入组织的游离型药物增多)血浆蛋白含量较低(进入组织的游离型药物增多)脂肪少(影响脂溶性药物分布)脂肪少(影响脂溶性药物分布)(三)药物在胎儿体内过程2021/3/29 星期一252、分布、分布脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入下腔静脉下腔静脉,而到,而到达达右心房右心房,减少了药物在肝内的代谢,减少了药物在肝内的代谢,增高了药物直增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度,接到达心脏和中枢神经系统的浓度,这一点在母体快这一点在母体快速静脉给药的时候应予以足够重视。速静脉给药的时候应予以足够重视。(
14、三)药物在胎儿体内过程2021/3/29 星期一263、代谢(生物转化)、代谢(生物转化)肝脏活性为成人的肝脏活性为成人的30%-60%代谢酶种类少,活性低代谢酶种类少,活性低 肝脏的生物转化功能低,葡萄糖醛酸转移酶缺肝脏的生物转化功能低,葡萄糖醛酸转移酶缺乏,对某些药物解毒能力差乏,对某些药物解毒能力差如:如:水杨酸盐、氯霉素水杨酸盐、氯霉素(三)药物在胎儿体内过程2021/3/29 星期一274 4、排泄、排泄肾小球滤过率低,肾脏排泄功能差肾小球滤过率低,肾脏排泄功能差,易引起药物在,易引起药物在胎儿体内蓄积(如:四环素),胎儿体内药物最终胎儿体内蓄积(如:四环素),胎儿体内药物最终排除需
15、排除需依靠母体(依靠母体(主要消除方式主要消除方式返运回母体,返运回母体,由母体消除)由母体消除)(三)药物在胎儿体内过程2021/3/29 星期一284 4、排泄、排泄药物代谢物(极性大,脂溶性低)药物代谢物(极性大,脂溶性低)不易不易通过胎盘屏障,进入母血的速度降低,在胎通过胎盘屏障,进入母血的速度降低,在胎儿体内蓄积:儿体内蓄积:如:地西泮的代谢物甲基地西泮(胎儿肝脏如:地西泮的代谢物甲基地西泮(胎儿肝脏蓄积),蓄积),沙利度胺沙利度胺 (三)药物在胎儿体内过程2021/3/29 星期一29二、妊娠期临床用药(一)不同孕期的用药特点(一)不同孕期的用药特点(一)不同孕期的用药特点(一)不
16、同孕期的用药特点(二)妊娠期用药的临床评价(二)妊娠期用药的临床评价2021/3/29 星期一30 根据畸胎的形成,胎儿发育阶段可分为三个时期:根据畸胎的形成,胎儿发育阶段可分为三个时期:1细胞增殖早期细胞增殖早期 大约为大约为受精后至受精后至18天天左右,左右,全或无。因此在受精后半个月以内,几乎见不到全或无。因此在受精后半个月以内,几乎见不到药物的致畸作用。药物的致畸作用。(一)不同孕期的用药特点(一)不同孕期的用药特点2021/3/29 星期一312 2器官发生期器官发生期 为药物致畸的敏感期,受精后为药物致畸的敏感期,受精后3 3周周至至3 3个月个月(高敏感期为妊娠高敏感期为妊娠21
17、21一一3535天天)胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。阴相继发育。如此期胚胎接触毒物,最易发生先天畸形。药物对如此期胚胎接触毒物,最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为胎儿的致略作用可表现为形态形态,也可表现为,也可表现为功能功能敏感期药物的致畸作用敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关与器官形成的顺序有关(一)不同孕期的用药特点(一)不同孕期的用药特点2021/3/29 星期一323 3胎儿形成期胎儿形成期 妊娠妊娠3 3个月至足月个月至足月,为胎儿发育的,为胎儿发育的最后阶段,器官形成过程已大体完成最后阶段,器官
18、形成过程已大体完成此期除此期除中枢神经系统中枢神经系统或或生殖系统生殖系统可因有害药物致畸可因有害药物致畸外,其他器官一般不致畸外,其他器官一般不致畸但根据致畸因素的作用但根据致畸因素的作用强度强度及持续及持续时间时间也可影响胎也可影响胎儿的生理功能和发育成长。儿的生理功能和发育成长。(一)不同孕期的用药特点(一)不同孕期的用药特点2021/3/29 星期一33(二)妊娠期用药的临床评价1、药物对胎儿的危害、药物对胎儿的危害FDA就药物对妊娠就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估,妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估,将药物分为:将药物分为:A、B、C、D、X 五类五类2021/
19、3/29 星期一34A类:已证实此类药物对胎儿无不良影响类:已证实此类药物对胎儿无不良影响B类:动物及人体,未证实对胎儿有危害类:动物及人体,未证实对胎儿有危害C类:对动物及人体无充分研究,或对动物胎儿有不良类:对动物及人体无充分研究,或对动物胎儿有不良影响。但对人体尚无报道影响。但对人体尚无报道 D类:可能对胎儿有危害,但治疗孕妇疾病的必要性超类:可能对胎儿有危害,但治疗孕妇疾病的必要性超过其危害过其危害 X类:证实对胎儿有危害,妊娠期禁用的药物类:证实对胎儿有危害,妊娠期禁用的药物(二)妊娠期用药的临床评价2021/3/29 星期一35表表1 妊娠头妊娠头3个月用药参考个月用药参考应避免使
20、用的药物应避免使用的药物(肯定产生损害)(肯定产生损害)仅在必需时使用的药物仅在必需时使用的药物(有潜在的损害)(有潜在的损害)尽可能避免或减少使用的尽可能避免或减少使用的药物(可能产生损害)药物(可能产生损害)沙立度胺沙立度胺孕激素孕激素雄激素雄激素雌激素雌激素口服避孕药口服避孕药促进蛋白合成药促进蛋白合成药雄激素样药雄激素样药(用于增加食欲和体重)(用于增加食欲和体重)秋水仙碱秋水仙碱环磷酰胺环磷酰胺四环素类四环素类烟碱(尼古丁)烟碱(尼古丁)苯丙胺类苯丙胺类 抗癌药物抗癌药物口服抗凝药口服抗凝药 巴比妥酸盐巴比妥酸盐类类卡马西平卡马西平 氯霉素氯霉素氯喹氯喹 多粘菌素多粘菌素E可的松类可
21、的松类 氟哌啶醇氟哌啶醇卡那霉素卡那霉素 甲硝唑甲硝唑萘啶酸萘啶酸 去甲阿米去甲阿米替林替林苯妥英苯妥英 扑米酮扑米酮丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶 奎尼丁奎尼丁利血平利血平链霉素链霉素噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药万古霉素万古霉素紫霉素紫霉素制酸药制酸药阿司匹林阿司匹林呋噻米呋噻米庆大霉素庆大霉素吲哚美辛吲哚美辛铁盐铁盐锂盐锂盐烟酰胺烟酰胺口服降血糖药口服降血糖药磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑弱安定类弱安定类甲氧苄啶甲氧苄啶维生素维生素C(大剂量)(大剂量)维生素维生素D(大剂量)(大剂量)2021/3/29 星期一362.妊娠期用药原则:妊娠期用药原则:单药有效则不联合用药单药有效则不联合用药有疗效肯定
22、的老药不用尚难确定对胎儿不良影响的新药有疗效肯定的老药不用尚难确定对胎儿不良影响的新药小剂量有效则避免大剂量小剂量有效则避免大剂量早孕期间避免使用早孕期间避免使用C、D类药物类药物如病情急需用对胎儿有危害大的药物,如病情急需用对胎儿有危害大的药物,先终止妊娠再用药先终止妊娠再用药(二)妊娠期用药的临床评价2021/3/29 星期一37 3.药物对胎儿的不良影响药物对胎儿的不良影响 1 1)畸形)畸形)畸形)畸形 妊娠早期妊娠早期妊娠早期妊娠早期沙立度胺(反应停)沙立度胺(反应停)肢体、耳、内脏畸形肢体、耳、内脏畸形 雌激素、孕激素雌激素、孕激素和和雄激素雄激素性发育异常性发育异常 叶酸拮抗剂叶
23、酸拮抗剂如氨基蝶呤,可致颅骨和面部畸形、腭裂如氨基蝶呤,可致颅骨和面部畸形、腭裂 烷化剂烷化剂(氮芥类)(氮芥类)泌尿生殖系异常,指趾畸形泌尿生殖系异常,指趾畸形 抗癫痫药抗癫痫药(苯妥英钠、三甲双酮等)、(苯妥英钠、三甲双酮等)、抗凝药抗凝药(华法林)(华法林)、酒精酒精等均能引起畸形等均能引起畸形(二)妊娠期用药的临床评价2021/3/29 星期一382 2)中枢抑制和神经系统损害)中枢抑制和神经系统损害)中枢抑制和神经系统损害)中枢抑制和神经系统损害 妊娠期妊娠期镇静、安定、麻醉、止痛镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺类、抗组织胺类药物,可抑制胎儿神经的活动,并改变脑的发育药物,可抑制胎儿
24、神经的活动,并改变脑的发育 产程中产程中麻醉剂麻醉剂(如乙醚、氯仿等)、(如乙醚、氯仿等)、镇痛药镇痛药(如吗啡、哌替啶)、(如吗啡、哌替啶)、安定药安定药安定药安定药(如地西泮),可引(如地西泮),可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害,娩出的新生起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害,娩出的新生儿呈现儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭 2021/3/29 星期一393 3 3 3)溶血)溶血)溶血)溶血 抗疟药、抗疟药、磺胺类磺胺类、硝基呋喃类、解热镇痛、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K K等,可
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