腹膜透析相关性腹膜纤维化发生机制的研究进展_王凤.pdf
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1、腹膜透析相关性腹膜纤维化发生机制的研究进展王凤方敬爱作者单位:030000山西太原山西医科大学第一临床医学院(王凤)030000山西太原山西医科大学第一医院肾内科(方敬爱)通信作者:方敬爱,fja3455001126 com 摘要 腹膜透析(PD)广泛应用于终末期肾脏病(ESKD)患者的临床治疗,而腹膜纤维化(PF)是 PD 最严重的并发症,使得透析充分性降低、腹膜功能衰竭,是患者退出 PD 治疗的原因之一。本文就细胞因子、基质蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂、腹膜炎症、氧化应激、肾素 血管紧张素 醛固酮系统、NLP3 炎症小体、内皮 间质转分化在 PF 的作用进行综述。关键词 腹膜透析;腹膜纤维
2、化;发生机制doi:10.3969/j.issn.1000 0399.2023.03.023腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是维持终末期肾病(end stage renal disease,ESKD)患者的有效肾脏替代疗法之一。PD的原理是利用腹膜作为半透膜,将含葡萄糖的 PD 液(peritonealdialysis fluid,PDF)注入腹腔产生渗透梯度,促进血管内多余的水、尿毒症毒素和代谢废物的清除1,具有保护残余肾功能、适应范围广、方便、花费低等优点。然而,腹膜在长时间接触生物学不相容性的 PDF,以及受腹膜炎症、尿毒症毒素等因素影响下可导致腹膜形态和功能发生
3、改变,引起腹膜纤维化(peritone-alfibrosis,PF),最终导致腹膜超滤功能丧失,增加 PD 患者的死亡率。目前,对于 PF 的发生机制尚未完全阐明。本文就细胞因子、基质蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂、腹膜炎症、氧化应激、肾素 血管紧张素 醛固酮系统、NLP3 炎症小体、内皮 间质转分化在 PD 相关性 PF 中的研究进展进行综述,以期望能为抑制或防治 PF、延长 PD 时间提供理论依据。1腹膜的病理变化腹膜是排列在腹膜腔内的浆膜。腹膜的大小接近体表面积,成人腹膜面积约为 1 2 m2。腹膜由间皮细胞(mesothelialcells,MCs)及少量结缔组织构成,薄而光滑,其中 M
4、Cs 在 PD 发展过程中起关键作用2。长时间暴露于生物学不相容性(高糖、葡萄糖降解产物、乳酸缓冲液、酸性 pH 值和高渗)的 PDF、腹膜炎症、尿毒症毒素等均可刺激腹膜间皮细胞(peritonealmesothelial cells,PMCs)发生上皮 间质转化(epithelial mesen-chymaltransition,EMT),从而转化为成纤维细胞并产生大量细胞外基质(extracellular matrix,ECM),ECM 过度沉积可导致腹膜损伤;或者是受损的 PMCs 分泌大量的细胞因子如转化生长因子 (transforming growth factor beta,TGF
5、 )、结缔组织生长因子(connectivetissue growth factor,CTGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等,过度表达的细胞因子可进一步促进腹膜组织发生纤维化3 5。在发生 PF时,PD 患者腹膜组织明显增厚,可见 MCs 丢失、间皮下层胶原纤维沉积及炎症细胞浸润和血管生成6。在 PF 大鼠模型中也有相同表现,且大鼠腹膜组织中的纤维化标志物如胶原蛋白(Col)、平滑肌肌动蛋白(SMA)以及信号通路蛋白的表达明显增加7。2PF 的发生机制2 1细胞因子的过度表达与 PF 41 GUILLEMETTE L,D
6、UKSEN A,ABBANI,et alIntensive gestational glycemic management and childhood o-besity:a systematic review and meta analysisJ Int JObes(Lond),2017,41(7):999 1004 42 OZENBEG P In case of fetal macrosomia,the best strate-gy is the induction of labor at 38 weeks of gestationJ JGynecol Obstet Biol eprod(P
7、aris),2016,45(9):10371044 43 NGUYENGU M T,OUZOUNIAN J G Evaluation and man-agement of fetal macrosomia J Obstet Gynecol Clin NorthAm,2021,48(2):387 399 44 肖淑兰,薛海霞,刘丽莉,等 HbA1c、C 肽、胰岛素、IGF 1对巨大儿诊断的临床价值J 宁夏医科大学学报,2020,42(8):827 829 45 AO J,FAN D,WU S,et al Trend and risk factors of lowbirth weight and
8、macrosomia in south China,2005 2017:a retrospective observational study J Sci ep,2018,8(1):3393 46 KOMINIAEK M A,PEACEMAN A M Gestational weightgain J Am J Obstet Gynecol,2017,217(6):642 651(2022 04 22 收稿)(本文编校:张迪,崔月婷)153第 44 卷第 3 期安徽医学2023 年 3 月Anhui Medical Journal2 1 1TGF TGF 具有多种作用,是参与 PD 相关 PF的
9、一个关键的纤维化因子。TGF 有三种亚型,即 TGF 1、TGF 2、TGF 3。其中 TGF 1 及其受体 TGF I 和TGF 在 EMT 和纤维化过程中起关键作用。目前认为TGF 1 通过激活 Smad2、Smad3 信号从而触发促纤维化基因过表达是 PF 形成的主要途径8。TGF 也可以诱导 PMCs分化为成纤维细胞,产生大量 ECM,参与 PF9。研究10 指出,PD 患者 PDF 中 TGF 1 表达水平呈时间依赖性上调,且与腹膜溶质转移功能有一定相关性,可用于评估腹膜的损伤程度。Duan 等11 连续 8 周给大鼠腹腔注射 4 25%葡萄糖浓度的PDF,可见大鼠腹膜厚度增加,超滤
10、量显著降低,且大鼠腹膜组织中 TGF 1、Smad2、Smad3 水平显著升高,证明高糖可通过TGF 1/Smads 信号通路诱发 PF 进展。Lho 等12 用 TGF 处理 人 腹 膜 间 皮 细 胞(human peritoneal mesothelial cells,HPMCs)发现,TGF 降低了上皮细胞标志物 E 钙粘蛋白的水平,增加了间质细胞标志物 SMA 和纤连蛋白的水平,而TGF I 抑制剂可阻断 TGF 1 诱导的 Smad 磷酸化以及减弱 HPMCs 发生 EMT,从而抑制 PF 进展。2 1 2CTGFCTGF 是 CCN(CTGF/Cyr61/Nov)家族的一种多功能
11、蛋白,可诱导 ECM 的合成以及调节 EMT,与多种组织器官纤维化的发生和发展有关,也是 TGF 1 关键的下游调节因子13。研究14 发现,腹膜溶质转运高的患者,腹腔液中 CTGF的表达增加,腹膜活检组织分析显示,超滤衰竭患者腹膜 CTGFmNA 的表达是透析前的 11 4 倍,且与腹膜厚度呈正相关。Li等15 通过研究证实随着 PD 时间的延长,PD 患者透出液中 CT-GF 的表达随之上调,PD 大鼠壁层腹膜间皮下致密层也随之增厚,提示 CTGF 是 PF 的重要调节因子。Toda 等16 发现 CTGF基因缺失的 PF 小鼠腹膜的 CTGF 表达较对照组减少,厚度较对照组薄,成纤维化细
12、胞标志物 SMA、细胞增殖蛋白的表达均减少,巨噬细胞在间皮下区域的聚集程度也降低,提示 CTGF的缺失可以通过抑制纤维化、炎症和血管生成来改善 PF,同时还可以改善腹膜的高溶质转运。此外,最新研究17 指出,PF 可能与腹膜淋巴管大量增生有关,腹腔中大量的淋巴管吸收透析液,使得 PD 的超滤量减少,进而导致超滤衰竭。VEGF C 是促进淋巴管生成的主要细胞因子,其与 PD 患者 PDF 中 CTGF的浓度以及腹膜组织活检样本中 CTGF 的表达呈正相关,用TGF 1 处理 HPMCs,发现 TGF 1 提高了 CTGF mNA 与VEGF C mNA 的表达,且两者表达增加的倍数呈正相关;在葡
13、萄糖氯己定诱导的小鼠 PF 模型中也有相同表现,结果表明CTGF 的表达与淋巴管的生成密切相关;而在敲除 CTGF 基因的小鼠及使用 CTGF 小干扰 NA 的 HPMCs 中,腹膜淋巴管及VEGF C 的 表 达 减 少,提 示 抑 制 CTGF 可 达 到 减 轻 PF作用18。2 1 3VEGF腹膜新生毛细血管形成是 PF 常见的结构变化之一,而 VEGF 作为一种高效的促血管内皮细胞生长因子,参与 PD 相关的新生血管生成19。非生理性 PDF 的持续性刺激可促进 PMCs 释放 VEGF20。VEGF 的大量产生可导致血管扩张,增加毛细血管壁通透性,并导致高腹膜溶质转运和超滤衰竭。P
14、D 合并 PF 患者腹膜组织中 VEGF 的表达明显高于无 PF的 PD 患者。王路路等21 通过研究证明随着透析龄增加,PD患者 PDF 中 VEGF 的浓度随之增加,超滤量随之减少,表明VEGF 参与 PF 进展的同时还影响腹膜的超滤功能。而 VEGF也可通过肿瘤生长因子 (tumor necrosis factor ,TNF)、Wnt/连环蛋白、Notch 和白细胞介素 6(interleukin 6,IL 6)/信号转导和转录激活因子 3 等信号通路参与腹膜新生血管生成22。因此,抑制 VEGF 表达或阻断 VEGF 有关的信号通路也成为抑制 PF 的靶点。2 2基质金属蛋白酶/金属蛋
15、白酶组织抑制剂比例失衡与 PF基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一组通过蛋白水解、细胞粘附和细胞因子调节 ECM 的蛋白酶,与其调节剂之一 组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibi-tors of matrix metalloproteinases,TIMPs)结合发挥其降解 ECM 的作用23。MMPs/TIMPs 之间的不平衡会导致蛋白水解活性失调和 ECM 重塑,参与多种肾病的发生进展24。李淑华等25 研究发现 PF 患者 PDF 中 MMP 2 浓度低于未发生 PF 患者,而TIMP 1、IL 6 水平较未发生 PF 患
16、者高,提示 MMPs/TIMPs 失衡可能与 PF 的发生进展有关。国外有研究26 表明,PDF 中MMP 2 水平可作为腹膜损伤、溶质转运增加和 PF 发展的标志物。2 3腹膜炎症与 PF细菌、真菌、其他微生物感染或操作不当引起的急性腹膜炎,以及腹膜长期接触生物不相容性的 PDF 引起的腹腔内微炎症状态,是导致长期 PD 患者发生 PF 的重要原因。PD 相关性腹膜炎是 PD 最普遍且严重的并发症,同时也是大约 16%的 PD 患者直接或主要致死因素27。反复发生的腹膜炎可导致 MCs 损伤和纤维化。Yu 等28 使用人腹膜炎流出物腹腔注射雄性 C57BL/6 小鼠 6 周,可见小鼠腹膜较对
17、照组明显增厚,免疫组化可见腹膜中纤维化标志物(SMA、胶原蛋白 I、TGF 1 等)、中性粒细胞、巨噬细胞表达增加以及炎症标志物(IL 1、IL 6 等)表达显著升高,且小鼠的超滤量明显降低,提示腹膜炎可引起腹膜发生纤维化,改变小鼠的腹膜转运功能,影响腹膜超滤。由于长期 PD,PDF 中的葡萄糖以及尿毒症毒素等因素使得 PD 患者腹腔处于慢性非细菌性炎症中。Fang 等29 研究证明,PDF 使得 PD 大鼠腹膜巨噬细胞和中性粒细胞浸润显着增加,同时促进腹膜中炎症因子如 IL 6、TNF、CXCL1、CXCL2 和 CCL2 表达显著增加。而慢性炎症可驱动腹膜发生 MCs 的丧失、血管病变和纤
18、维化变化30。有研究31 表明,PMCs 因处于各种急慢性炎症状态下而受损,单核巨噬细胞系统被激活,分泌多种炎性因子、生长因子、基质蛋白等,诱导 EMT,引起 PF,损害腹膜功能。2 4氧化应激的增强及氧化产物的累积与 PF尿毒症毒素、腹膜炎、PDF 及其降解产物等可诱发氧化应激(oxidative stress,OS)的发生。OS 是促氧化能力增强与抗氧化能力不足之间失调所导致的组织破坏与全身性损害32。在众多氧化产物中,活性氧(reactive oxygen species,OS)是最常见的,而抗氧化剂253王凤等:腹膜透析相关性腹膜纤维化发生机制的研究进展第 44 卷第 3 期2023
19、年 3 月可以是内源合成或外源给药的分子。Dias 等33 研究发现,尿毒症毒素硫酸吲哚酚通过有机阴离子转运蛋白 2 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶活性依赖性途径刺激 OS 的产生。高糖可通过激活蛋白激酶 C、NADPH 氧化酶活性来诱导 HPMCs 产生OS,OS 在 HPMCs 的损伤及细胞凋亡中起重要作用,补充抗氧化剂在一定程度上可通过抑制 OS 产生来改善细胞凋亡并减轻纤维化病变34。在 PDF 的热灭菌过程中,葡萄糖降解产物在腹膜中积累并引发过量的晚期糖基化终产物,高浓度葡萄糖降解
20、产物和高浓度晚期糖基化终产物的 PDF 可诱导 HPMCs产生 OS 并增强 OS,损伤腹膜。晚期糖基化终产物也可与内皮细胞、巨噬细胞的多配体跨膜受体结合,触发 OS 形成;OS可进一步激活促炎细胞因子、转录生长因子等表达,引起 DNA损伤和凋亡;OS 又可上调晚期糖基化终产物的产生,形成恶性循环。腹膜长期暴露于晚期糖基化终产物中,可表现出高OS 状态,全身和局部炎症增加,所有腹膜细胞凋亡,引起 PF,最终导致超滤失败35。2 5肾素 血管紧张素 醛固酮系统的激活与 PF肾素 血管紧张素 醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,AAS)的激活已被证
21、实在各组织器官纤维化的发病机制和进展中起核心作用。血管紧张素 II(Angiotensin,Ang)已被证实与 TGF 信号通路具有协同作用,可促进炎症细胞浸润、OS 和纤维化因子产生,并参与 EMT 过程。PDF 中的高葡萄糖浓度、低 pH 值和葡萄糖降解产物的存在都与腹膜 AAS 的调节有关36。高糖可增加血管紧张素原、血管转化酶、AngII等蛋白的表达,而 AngII 可诱导 TGF 1 及纤维蛋白的上调。Liu 等37 使用高糖处理 C57BL/6 小鼠诱导 PF 模型,给予血管紧张素 II 受体抑制剂缬沙坦灌胃,于第 4、8 周处死小鼠观察其腹膜组织的变化,发现高糖组小鼠腹膜下可见胶
22、原纤维沉积,腹膜的通透性和 ECM 标志物以及腹膜组织中雷帕霉素复合物1 途径成分(p mTO,p 4EBP1 和 p S6K1)蛋白质的表达增加,而缬沙坦可呈剂量依赖性减轻小鼠腹膜厚度、胶原蛋白累积以及腹膜的损伤,减少 ECM 累积,同时可抑制高糖诱导或AngII 诱导的雷帕霉素复合物 1 途径成分(p mTO,p 4EBP1和 p S6K1)的上调。以上研究均提示 AAS 在 PF 发生发展过程中起重要作用,抑制 AAS 可达到减轻腹膜损伤及纤维化的作用。2 6NLP3 炎症小体的表达与 PFNLP3 炎症小体由 NL-P3 蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(包含半胱天冬酶激活和招募域)和半胱天冬
23、酶 1(Caspase 1)组成38。NLP3 炎性小体通过调节 Caspase 1 依赖性 IL 1、IL 18 的释放介导各种疾病的炎症过程39,如心血管、免疫系统和肾脏疾病等40 42。越来越多的证据表明,NLP3 炎症小体在 PF 中起关键作用。Hishida 等43 通过实验证明,NLP3、凋亡相关斑点样蛋白和IL 1的缺乏会减弱甲基乙二醛治疗后的炎症和纤维化反应,从而在 PD 相关 PF 和包裹腹膜硬化小鼠模型中减弱纤维化程度。刘谊蓉等44 通过体内实验研究发现,高糖使得大鼠腹膜组织受损以及 NLP3、TGF 1 表达增加,而体外实验也证明抑制 NLP3 炎症小体,可以减轻 HPM
24、Cs 自噬程度及明显降低NLP3、凋亡相关斑点样蛋白、Caspase 1 及 TGF 1 蛋白表达,表明 NLP3 炎症小体可成为防治 PF 及保护腹膜完整性的新靶点。27内皮 间质转分化与 PFEMT 被认为是 PF 过程中的触发和起始因素,而近年来,越来越多的研究表明,内皮 间质转分化(endothelial mesenchymal transition,EndMT)可能也参与PF 的发生发展。EndMT 是指内皮细胞在各种刺激下失去其内皮细胞的特性并产生间充质细胞的特征,如合成 ECM 成分以及促炎和促血管生成因子的能力,这个过程可由 TGF 1 诱导,在各种器官间质纤维化发病过程中发挥
25、重要作用45。高糖、炎症、OS、缺氧等均可促进内皮细胞发生 EndMT,而多条信号通路(如骨形态蛋白/TGF 、Wnt/catenin 和 Notch 通路)可激活 EndMT,从而促进 PF46。Yu 等47 发现通过抑制EndMT 可改善肺纤维化,表明抑制 EndMT 以及其信号通路可作为改善 PF 的靶点之一。3小结综上所述,PF 可导致腹膜的结构及功能发生改变,影响 PD患者的毒素、水分等滤过,导致超滤衰竭。细胞因子、MMPs/TIMPs、腹膜炎症、OS、AAS、NLP3 炎症小体、EndMT 等参与或促进 PF 进展。随着人们对 PF 机制深入的研究,有望能找到保护腹膜功能,延长透析
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