mRNA 疫苗行业图谱.pdf
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1、 研究报告(2021 年 第 9 期 总第 107 期)2021 年 12 月 2 日 mRNAmRNA 疫苗行业图谱疫苗行业图谱 资本市场与公司金融研究中心 【摘要】【摘要】行业图谱研究是本中心科技成果转化研究的一项子课题,目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度,从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开,选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行,时效性较强。本报告为行业图谱的第一个系列生物医药领域:mRNA 疫苗行业。mRNA 疫苗是继减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗,具有针对病原体变异反应速
2、度快、生产工艺简单、易规模化扩大等特点。其核心原理是人工合成编码病毒某抗原的基因序列,通过技术手段递送到人体,在人体细胞内转译 mRNA 为抗原蛋白从而引起人体免疫反应。通过剖析关键技术流程,核心技术包括目标靶点的序列选择、mRNA 的设计优化以及递送载体封装;其中脂质纳米颗粒 LNP 是现阶段递送载体封装的通用选择,并成为技术实力的关键竞争环节,也是国际企业间专利争夺之处。来自美德的三家企业BioNTech、Moderna 和 CureVac 并称为全球三大 mRNA 疗法引领者,核心技术主要来自专利授权,其中 BioNTech 和 Moderna 的新冠疫苗均获得美国 FDA 紧急许可。我
3、国 mRNA 疫苗企业的创立和研发紧跟国际步伐,以自主研发的技术平台占主导,其中艾德生物的新冠疫苗已进入III 期临床。学术领域国内主要研究者的科研进展也集中在递送载体的开发上,研究成果普遍进入了自创企业或企业合作的转化模式。目目 录录 行业图谱研究项目.1 一、项目目标和定位.1 二、研究方法.2 三、研究报告形式.4 mRNA 疫苗行业图谱.5 一、概览.5 二、mRNA 疫苗行业科学背景简述.6(一)疫苗的分类及研发生产流程概况.6(二)mRNA 疫苗的制备技术流程及关键技术平台.12(三)mRNA 疫苗产业竞争概况.21 三、专业术语解析.30 参考文献.32 免责声明.35 图表目录
4、图表目录 图 2-1 疫苗的分类.8 图 2-2 mRNA 疫苗的分类.12 图 2-3 mRNA 疫苗制备流程及核心技术环节.13 图 2-4 新冠病毒 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒结构(摘自 Nature).19 图 2-5 mRNA 疫苗产业链上游原料主要供应商.21 图 2-6 国内外重点 mRNA 技术企业的概况.24 表 2-1 全球已上市或进入临床的 mRNA 疫苗制备企业.23 表 2-2 国内外重点企业 mRNA 递送系统核心技术比较.24 表 2-3 mRNA 疫苗中国学者定位.29 1 行业图谱研究项目行业图谱研究项目 一、项目目标和定位一、项目目标和定位 行业图谱是资本
5、市场与公司金融研究中心基于科技成果转化研究的一项子课题,聚焦于科技成果这一核心要素,从技术链视角切入展开的研究项目。科技成果的转化需要对科技成果有清晰、准确、深刻的认识和理解,能够解析科技成果所包含的学术价值、社会价值、经济价值和人文价值等,从而探索科技成果的未来应用场景,以跨越从 0 到1 的商业性转化,通过不断理解优化实现社会产业化,并最终成为科技推动社会发展的历史进程。然而,由于科技天然具有强大的认知壁垒,其先进性、创新性的特点,使得科技成果面临非专业人士看不懂、不敢判断的知识窘境。在成果转化的操作路径中,执行者可分类为三方:成果供给方、成果接收方及连接双方的中介服务机构。除了成果供给方
6、之外,成果接收方和中介服务机构都面临着知识窘境。成果供给方是科技成果的发明人、创造者,对科技成果的学术价值拥有深度认知,但缺乏商业经验和分析社会需求的能力,很难独立实现成果的成功转化;成果接收方是进行成果商业化、产业化的企业,对社会需求敏感,善于进行商业价值的探索,但由于不具备深厚的科研基础,不能对科技成果进行技术层面的准确分析和判断,影响执行效率;中介服务机构虽然具备政策分析、法律服务等领域的专业能力,但同样面临看不懂技术的知识窘境,导致出现无效推介、不合理的专利布局、未来的专利纠纷等潜在危机。这一需求的断层也间接性地影响经济学称之为成果转化“死亡之谷”时期 2 的存在。因此,如何准确认识科
7、技成果,正确判断科技成果的技术领先度,理解科技成果所处的行业地位和产业链发展格局,对于提高科技成果转化具有极其重要的价值。本研究以国家十四五规划为导向,重点关注与国家战略需求发展相关的重大创新领域。集中在人工智能、量子信息、集成电路、生命科学、生物育种、空天科技、深地深海、现代能源等前沿领域。对基础科研方向进行应用场景的细分,将相关可转化/转化中的科技成果进行技术链条的梳理,通过专业性的技术解构和解析,形成高逻辑性、易理解性的技术图谱;并在此基础上,对科技成果产业化应用现状进行行业研究和分析,以全球视野定位领先梯队中的科创企业和学术团队的技术实力。通过行业图谱的研究,不仅可以清晰定位高新科技企
8、业的技术竞争力,而且能够对我国相关行业现状和未来方向有更准确的认识。既为科技成果转化提供了专业性知识体系支撑,也有助于指导城镇产业化发展布局、推动产业链融通创新、引导创业投资基金对“硬科技”的积极性及鼓励金融支持创新体系的建设。二、研究方法二、研究方法 方法学上,行业图谱研究将进行学科领域分级细化,再对技术在应用场景方向上进行详细分级和解构:(一)一级分类(一)一级分类:从应用产业所属学科的角度,以国家十四五规划为导向,重点关注影响国家安全和发展全局的基础核心领域,包括人工智能、量子信息、集成电路、生命科学、生物育种、空天科技、深地深海、现代能源等。3(二)二级分类:(二)二级分类:对技术对象
9、进行分类选择。比如生命科学中包括疫苗、新生物材料、细胞治疗、人工智能、基因技术等技术对象,择一分析。进一步对二级分类中的每一个技术对象进行技术应用的专业化细分和流程解析。1、应用方向的技术流程全景 即对某一技术对象在一个应用方向上的技术流程全景图,从研发到生产、上市的全流程。如疫苗的研发生产及上市的整体概况图。2、应用方向的技术产品细分类 对技术对象在此应用方向上所形成的产品种类进行细分,并提炼属性/功能的特点。比如疫苗包括减毒疫苗、灭活疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗等及各类特征。3、应用方向上某一细分产品的技术开发流程 从上一级分类产品中选定一个细分产品,一般是现阶段技术发展最先进的产品,针对
10、其所应用的场景相关技术开发/生产全流程进行解析和描述。比如:核酸疫苗中的 mRNA 疫苗,其生产技术流程及其中核心竞争技术环节。4、领先级国际科创企业及学者团队定位 将国际国内最领先的科创企业进行技术平台和产品性能的比较分析,并将其所具备的技术优势定位于上述图谱中。将国内外学者团队的领先性研究成果/转化状态进行分析,并定位于上述图谱中。比如:国际 mRNA 疫苗企业如 BioNTech、Moderna 的优势技术平台。4 三、研究报告形式三、研究报告形式 行业图谱以结构化脑图为基本形式,辅以文字报告进行解释说明。文字报告的内容格式包括:1、概览:概述图谱传递的信息内容、解答的技术问题和目的。2
11、、科学背景简述:描述图谱行业背景、技术流程、关键技术平台和竞争点的细节、技术应用的例证及国内外行业发展现状,对图谱做详细内容的补充说明。3、专业术语解析:针对重点专业术语进行概念解释。4、参考文献。5 mRNAmRNA 疫苗行业图谱疫苗行业图谱 一、概览一、概览 mRNA 疫苗行业的临床商业化开始于 2020 年的新冠疫情。新冠疫情的全球爆发,使 mRNA 疫苗的优势凸显。相较传统疫苗(灭活、减毒、基因重组等)常规研发生产需要 1-2 年的周期而言,mRNA 疫苗仅需 60-70 天,且易于进行亿万剂的大规模生产。世界卫生组织(WHO)于 2020 年 12 月 31 日宣布将 COMIRNA
12、TY COVID-19 mRNA 疫苗列入紧急使用清单(Emergency Use Listing,EUL),这使得辉瑞/BioNTech 的疫苗成为自新冠(COVID-19)爆发一年以来首个获得 WHO 紧急认证的疫苗。来自流行病学研究数据证明其有效力可高达95%,也高于有效力 70%的灭活疫苗。mRNA 疫苗产业也随之蓬勃而起,相关技术体系成为各国生物医学领域科创企业的竞争之地。生命法则,是生物学的重要基本原理之一,指生物体的遗传物质从 DNA 转录成 RNA,再由 RNA 翻译成蛋白质以执行生物学功能。人类对 mRNA 的研究始于上世纪 60 年代,历经 60 年的科学进展,逐渐发现对
13、mRNA 进行修饰和包装,可模拟生命法则翻译出特异性的抗体,以实现治疗肿瘤、传染病和基因缺陷型疾病的目的。经过众多科研工作者的探索,基于脂质纳米颗粒包装递送系统建立起的一整套mRNA疫苗技术体系于本世纪初在欧美等地开始从实验室转化到科创企业,并由企业科学家继续研发探索之路,但步履维艰。新冠疫情为 mRNA 疫苗打开了应用场景,相关新创企业开始在全球涌现,其关键技术体系的研发和专利竞争也随之而起。我国 6 专注 mRNA 疫苗研发的科创企业虽起步较晚,但研发紧跟国际领先梯队的步伐。本图谱是基于最新的科学文献及行业报道进行的资料梳理和汇总。通过行业画像的模式,以技术流为着重点制作行业图谱,并辅以文
14、字报告进行概述解析。提炼当前 mRNA 疫苗行业技术壁垒、全球领先企业的研发现状,以及国内主要学术领域研究者的科研进展和成果转化现状。二、二、mRNAmRNA 疫苗行业科学背景简述疫苗行业科学背景简述 (一)疫苗的分类及研发生产流程概况(一)疫苗的分类及研发生产流程概况 1 1、疫苗的概念、疫苗的概念 疫苗是一种生物制剂,接种于机体后,使机体产生针对某病原微生物的特异性抗体和获得性细胞免疫反应,产生免疫记忆能力。当机体感染这种病原体时,一方面之前免疫接种时产生并留存于体内的特异抗体能与病原体的抗原相结合,阻断病原体致病的生化过程,另一方面免疫系统的记忆细胞可迅速识别并清除病原体,有效地抵抗病原
15、微生物的感染,从而有效预防感染性疾病的发生和传播。疫苗不仅可以实现个体保护,也能够通过减少人和人之间的传染,降低个体暴露的风险,实现对未经免疫接种的群体的间接保护。这种间接保护,亦称为群体免疫,需要在 75-95%的人群完成免疫接种后才能够实现。7 理想疫苗需要达到四个标准:(1)安全性,(2)有效性,(3)质量可控,(4)可及性。其中可及性是指可大规模化生产,便于保存和运输,易于人体接种。2 2、疫苗的研发生产流程、疫苗的研发生产流程 疫苗的研发生产及上市的整体流程基本包括:1(1)临床前研究:毒株优选、免疫抗原制备、效价测定、动物免疫、中和活性鉴定、动物攻毒保护实验、动物安全性评价;(2)
16、临床试验;(3)规模化生产的研究验证;(4)产品注册上市。其中免疫抗原制备是限速步骤,也是整个疫苗领域的技术壁垒所其中免疫抗原制备是限速步骤,也是整个疫苗领域的技术壁垒所在。在。3、疫苗的分类疫苗的分类 随着科学研究的进步,免疫抗原的制备策略不断发展和优化,根据抗原制备的发展历史,疫苗研发到目前经历了三代、五个大类:1 参考阅读:国家药品监督管理局疫苗科普 8一支疫苗的诞生(https:/ 图图 2-1 疫苗的分类疫苗的分类(1)第一)第一代疫苗,以完整的病原体作为抗原注入人体。代疫苗,以完整的病原体作为抗原注入人体。类型类型 I:含有活性病原体的减毒活疫苗:含有活性病原体的减毒活疫苗 通过弱
17、化,改变或者筛选的方式减少原始病原体的毒力,但是保持它的活性感染因子的疫苗,多见于病毒疫苗。这种疫苗能够有效地触发先天性免疫应答和适应性免疫应答,通常接种一剂到两剂就可以在机体内建立长期的免疫力。这类疫苗的局限性包括:接种后因为病原体毒力返祖导致的临床病症表现(程度通常比较轻);免疫功能低下的个体存在病原体复制不受调节的风险,可能导致严重感染或死亡。常见的减毒活疫苗包括牛痘疫苗、脊髓灰质炎糖丸疫苗、狂犬病疫苗,日本脑炎疫苗,黄热病疫苗,麻疹疫苗等。类型类型 II:不含活性病原体的灭活疫苗:不含活性病原体的灭活疫苗 将病原体通过加热,辐射或者化学方法灭活后,保留没有感染性的全病原体而制成的疫苗。
18、这类疫苗的安全性比较好,即使免疫功能低下的个体也可以接种,缺点是免疫原性比较低,疫苗的保护周期比 9 较短,通常需要增加接种剂次或者依靠免疫佐剂来提高免疫原性。常见的灭活疫苗包括流感(全病毒)疫苗,甲肝病毒灭活疫苗等。目前中国研发的获得紧急使用授权的三款 COVID19 新冠疫苗国药集团中国生物北京所,北京科兴中维生物技术有限公司,国药集团中国生物武汉所的疫苗都是灭活疫苗。2021 年 5 月 26 日,JAMA 发布了国药集团 2 款灭活新冠疫苗的临床 III 期结果。临床结果展现了不错的保护率,整体保护率均在 70%以上,远远超出了世界卫生组织 50%的要求。(2)第)第二代疫苗,以病原体
19、的部分蛋白作为抗原注入人体。二代疫苗,以病原体的部分蛋白作为抗原注入人体。类型类型 III:亚单位疫苗(重组基因工程疫苗):亚单位疫苗(重组基因工程疫苗)以病原微生物表面的片段(蛋白质,多糖)而非整个病原体,或者病原体释放的致病因子(毒素、酶)作为抗原来制备的疫苗。通过分离纯化从病原体直接制备,或者通过 DNA 重组技术把目的基因插入载体DNA 分子中,然后导入原核或真核细胞表达系统,产生抗原蛋白质,经纯化而制成疫苗。这类疫苗特异性更强,不良反应几率更小;但是这类疫苗的抗原数量比较少,因此免疫原性相对低,通常只触发适应性免疫应答,需要多次注射并且依赖佐剂合用来增强免疫应答。常见的亚单位疫苗包括
20、乙肝病毒疫苗(以病毒表面蛋白做为抗原),破伤风毒素疫苗(以去毒化的破伤风杆菌释放的毒素作为抗原),肺炎球菌疫苗(以肺炎链球菌多糖作为抗原)。目前正在开发的许多针对新冠病毒的疫苗仅包含病毒蛋白,而不包含遗传物质的亚单位疫苗包括诺瓦瓦克斯(Novavax)、赛诺菲和葛兰素史克、SpyBiotech 等公司的疫苗。诺瓦瓦克斯采用蛋白质亚基及 10 重组病毒糖蛋白纳米颗粒技术,并分为两个阶段生产:在第一阶段,经改造、含有制造 SARS-CoV-2 外壳刺突蛋白基因的棒状病毒,会感染用作培殖的 Sf9 细胞,以产生刺突蛋白。在第二阶段,收集上步制造的蛋白,注入至直径为 50 纳米的固体脂质纳米粒,每粒含
21、有 14 枚 SARS-CoV-2 的刺突蛋白。除了上述的蛋白颗粒外,此疫苗亦含有以皂苷为基础的免疫佐剂。2021 年 9 月 28 日,赛诺菲宣布放弃其与葛兰素史克共同开发的重组疫苗进入临床 3 期。尽管这款疫苗已经在 1/2 期临床中成功获得阳性结果:在第二次注射两周后,所有 3 个测试剂量中 91%至 100%的研究参与者出现中和抗体血清转化且安全性良好。赛诺菲表示,这一决定是由于考虑到当前 mRNA 新冠疫苗的市场供应已趋饱和。(3)第)第三代疫苗:以病原体的部分基因序列(三代疫苗:以病原体的部分基因序列(DNADNA 或者或者 RNARNA)作为抗原注入人体。作为抗原注入人体。类型类
22、型 V:重组病毒载体疫苗重组病毒载体疫苗 这类疫苗结合了减毒活疫苗和亚单位疫苗的优点,利用 DNA 重组技术,将有抗原性的病原体蛋白基因插入有感染性却没有致病性的病毒载体中,以感染的方式单次导入人体,在体内持续产生特异性抗原并触发免疫应答。适合的病毒载体包括逆转录病毒,单纯疱疹病毒,腺病毒。尽管这类疫苗有着单次导入实现长期免疫的优势,但其应用有一个无法预测和逾越的限制,如果个体在免疫接种之前曾经特别是近期感染过作为载体的病毒,机体内会存在大量的载体病毒的中和抗体,导致疫苗的早期清除和免疫原性降低。目前获得授权有条件使用的此 11 类疫苗包括四款新冠疫苗:军科院陈薇院士团队和康希诺生物股份公司联
23、合研发的新冠疫苗,俄罗斯卫星-V 疫苗,阿斯利康公司和牛津大学联合研发的新冠疫苗以及强生公司的 AdVac 新冠疫苗。类型类型 VI:核酸疫苗(亦称基因疫苗)核酸疫苗(亦称基因疫苗)核酸疫苗是疫苗发展的新生代产物,被称为人类疫苗发展史上的第三次革命。这类疫苗是指将具有抗原性的病原体基因序列(DNA 或者 RNA)直接导入人体内,通过人体细胞来表达具有天然构象的抗原蛋白,诱导特异性和部分非特异性免疫,达到预防和治疗疾病的目的。相对于如前述的几类疫苗,它具有良好的安全性(无因病原体毒力返祖而引发疾病的隐患),制备简单易实现量产,理论上可实现单次导入可产生持久的免疫应答,提供稳定高保护率。DNA 疫
24、苗还有储存和运输的稳定性。目前获得授权有条件使用的核酸疫苗仅有辉瑞-BioNTech和 Moderna 的 COVID19 mRNA 疫苗,DNA 疫苗暂时还未有上市使用的先例。这类疫苗潜在的使用风险包括持续的表达外源抗原可能导致的机体的免疫耐受,以及外源 DNA 进入人体后可能整合到基因组而导致抑癌基因的失活或者致癌基因的活化。这些潜在风险还需要进一步的科学研究才能证明。RNA疫苗的使用局限还在于它自身的不稳定性,通常 RNA 需要在极低温(-70C)的条件下才能长时间保存,这给疫苗的运输及储存带来了一定的不便;为了增加 RNA 疫苗的稳定性,防止在其表达成为抗原蛋白之前被体内的各种酶降解消
25、化,需要对 RNA进行一些修饰或者包裹,这些处理过程也可能对免疫应答有所影响。12 图图 2-2 mRNA 疫苗的分类疫苗的分类 目前使用的 mRNA 疫苗有两类:非复制型(non-replicating mRNA,nrRNA)和自我扩增型(self-replicating mRNA,SAM)。非复制 mRNA只编码靶抗原,而自扩增 mRNA 疫苗也编码病毒的复制机制,增加了来源于甲病毒(alphavirus)编码复制酶的基因。这不仅增加了抗原表达的持续时间和水平,而且增强了疫苗诱导的免疫应答。自我扩增mRNA 和非复制 mRNA 疫苗用于传染病,目前开发出的预防性 mRNA疫苗包括:流感病毒
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