代谢相关脂肪性肝病与心血管疾病共病机制研究进展.pdf
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1、(本文编辑:余晓曼)(收稿时间:2 0 2 1-11-0 5)http:/www.lcnkzz-9057.2023.07.022D0110.3969-9057.2023.07.022继续教育园地JClinInternMed,July3.Vo1.40.No.临床内科杂志2 0 2 3年7 月第40 卷第7 期502代谢相关脂肪性肝病与心血管疾病共病机制研究进展韩拓李盈李成张春艳张岩王聪霞摘要代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)与动脉粥样硬化、高血压病、心力衰竭(简称心衰)及心房颤动(简称房颤)等疾病密切相关,可通过多种病理机制促进心血管疾病(CVD)的发展,包括糖脂代谢功能障碍、慢性低度炎症、肾素-
2、血管紧张素与交感神经系统亢进、促进氧化应激与血栓形成及肠道菌群紊乱等。本文就MAFLD与CVD共病机制最新研究进展进行综述。【关键词代谢相关脂肪性肝病;胰岛素抵抗;慢性低度炎症;脂代谢异常;氧化应激;肾素-血管紧张素系统;胶肠道菌群紊乱中图分类号R575.5文献标识码 A代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)全球患病率已超过2 5%,成为最常见的慢性肝病1-2 。MMAFLD患者心血管疾病(CVD)发病率与心血管死亡风险显著升高,成为MAFLD患者的首要死因。美国国家健康和营养调查(NHANES)结果显示,即使调整人口学、疾病史及代谢因素,罹患MAFLD仍可导致CVD发病风险增加2 3%3。两项前瞻
3、性队列研究报道,MAFLD患者心血管死亡风险是健康对照的2 3倍45。MAFLD可通过多种机制促进CVD发生与进展,包括糖脂代谢异常、免疫与系统炎症、神经内分泌稳态失衡、血栓形成激活及肾素-血管紧张素基金项目:国家自然科学基金资助项目(8 2 10 0 359);陕西省自然科学基金资助项目(2 0 2 0 SF-244)作者单位:7 10 0 0 4西安,西安交通大学第二附属医院心血管内科通讯作者:张春艳,E-mail:y a n z i _0 15 16 3.c o m7 Tikkanen I,Narko K,Zeller C,et al.Empagliflozin Reduces Bloo
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6、 2(SCLT2)inhibitors on serum uric acid level:A meta-analysis of ran-domized controlled trialsJ.Diabetes Obes Metab,2018,20(2):458-462.12 van Bommel EJM,Muskiet MHA,Tonneijck L,et al.SGLT2 Inhibitionin the Diabetic Kidney-From Mechanisms to Clinical Outcome J.ClinJ Am Soc Nephrol,2017,12(4):700-710.1
7、3Jinnouchi H,Yoshida A,Tsuyuno H,et al.Changes in urinary glucoseconcentration and body weight in patients treated with the selectiveSGLT2 inhibitor luseogliflozin J.Diabetes Res Clin Pract,2021,182:108916.14 Packer M.Mechanisms Leading to Differential Hypoxia-Inducible FactorSignaling in the Diabet
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9、1):2283.系统(RAS)亢进等6 。同时,MAFLD与CVD之间存在许多共同危险因素,协同性促进CVD的发病与进展7-8 。本文就MAFLD与CVD之间共病机制研究进展予以综述一、胰岛素抵抗(IR)与内皮细胞功能障碍MAFLD患者肝脏脂肪含量与空腹血糖及IR指数呈正相关9-10 。当出现IR时,脂肪组织中胰岛素对甘油三酯(TG)分解抑制作用减弱,大量游离脂肪酸(FFAs)释放入血液并进入肝脏;肝脏则表现为胰岛素抑制糖异生作用减弱、促进糖原合成能力降低,葡萄糖利用障碍引起血糖升高,后者负反馈刺激胰岛细胞分泌更多胰岛素,造成外周高胰岛素血症。胰岛素可促进固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-
10、1c)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)调控的脂质从头合成,并抑制极低密度脂蛋白(VLDL)所介导的TG分泌出肝脏,加之血清FFAs大16Thomson SC,Vallon V.Effects of SCLT2 inhibitor and dietary NaCl onglomerular hemodynamics assessed by micropuncture in diabetic ratsJ.Am J Physiol Renal Physiol,2021,320(5):F761-F771.17Spires D,Manis AD,Staruschenko A.lon chan
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12、a T,et al.Hypoxia-inducible factor-1is the therapeutic target of the SGLT2 inhibitor for diabetic nephropathyJ.Sci Rep,2019,9(1):14754.20J Mudaliar S,Alloju S,Henry RR.Can a Shift in Fuel Energetics Explainthe Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOMEStudy?A Unifying Hypothesis J.Diabe
13、tes care,2016,39(7):1115-1122.21曹润泽,李雪锋.中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、淋巴细胞/单核细胞比值与2 型糖尿病肾病患者肾功能的相关性研究J.临床内科杂志,2 0 2 0,37(7):50 8-510.22 Xu J,Kitada M,Ogura Y,et al.Dapagliflozin Restores Impaired Autoph-agy and Suppresses Inflammation in High Clucose-Treated HK-2 CellsJ.Cells,2021,10(6):1457.23 Tanaka S,S
14、ugiura Y,Saito H,et al.Sodium-glucose cotransporter 2 inhi-bition normalizes glucose metabolism and suppresses oxidative stress inthe kidneys of diabetic miceJ.Kidney international,2018,94(5):912-925.J Clin Intern Med,July 2023,Vol.40,No.7503临床内科杂志2 0 2 3年7 月第40 卷第7 期量流入肝脏,导致肝内TG合成增加和脂质蓄积,引起肝细胞“脂毒性”
15、,促进MAFLD发生与进展IR可导致血管内皮细胞功能障碍,参与动脉粥样硬化发生与进展。胰岛素作用于血管内皮细胞,激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路,上调内皮一氧化氮(NO)合酶表达,促进NO的生成与释放,后者以旁分泌形式作用于血管平滑肌细胞,发挥舒张血管的作用12 。当内皮细胞内发生IR时,NO生成减少而缩血管物质内皮素1生成增加,引起内皮细胞功能障碍与血管壁僵硬度增加,促进高血压发生与进展13。同时,NO能够抑制内皮细胞表面黏附分子表达、血小板聚集,抑制炎症因子产生与平滑肌细胞增殖12 。IR发生时,内皮细胞表面黏附分子ICAM-1与VCAM-1表达升高,有利于循环中单核-巨噬细胞黏附
16、并向内膜下趋化浸润。巨噬细胞随即吞噬和摄取氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)转变为泡沫细胞,分泌大量炎症因子,促使动脉粥样斑块形成13二、慢性低度炎症与动脉粥样硬化MAFLD患者血浆高敏C反应蛋白、IL-6等炎症因子水平显著升高,且在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中进一步增高14。肝脏脂肪变性与氧化应激可诱导炎症标志物的分泌,如IL-6、肿瘤坏死因子、胎球蛋白A(Fe t u i n-A)、C 反应蛋白与纤维蛋白原等。Fetuin-A是肝细胞分泌的一种蛋白,能够抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性,同时也是细胞膜Toll 样受体4的内源性配体,介导脂质诱导的IR发生15。Fetuin-A可诱导体内
17、慢性低度炎症产生,与内皮功能障碍、颈动脉粥样硬化密切相关,并可增加心肌梗死、缺血性卒中和2 型糖尿病(T2DM)的发病风险16-17 。C 反应蛋白能增加内皮细胞黏附分子与纤溶酶原激活物抑制剂-1表达,抑制NO合成,促进巨噬细胞吞噬摄取ox-LDL,加剧血管炎症反应和动脉粥样硬化18 。此外,相比正常人群,MAFLD患者体内脂联素水平降低。脂联素能激活AMP活化蛋白激酶与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPA R)通路,增强肝脏和骨骼肌中脂肪酸氧化。脂联素还可抑制肥胖和脂多糖诱导的内毒素血症小鼠巨噬细胞MyD88/核因子(NF)-kB炎症通路激活,发挥抗炎和抗氧化的作用19。MAFLD患者体内长期
18、慢性低度炎症状态,无疑将促进高血压、动脉粥样硬化等CVD的发生与进展三、脂代谢紊乱与血脂异常MAFLD患者中普遍存在致动脉粥样硬化性血脂异常,表现为血浆TG、o x-LD L水平增加,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低2 0 。血浆中高胰岛素水平激活肝脏SREBP-1c,启动下游基因乙酰辅酶羧化酶(ACC)与脂肪酸合成酶转录表达,促进肝脏脂质从头合成2 1。同时,中间产物丙二酰辅酶A生成增多,可抑制肉碱脂酰转移酶的活性,导致脂肪酸氧化分解降低和线粒体功能障碍,加剧肝细胞内脂质蓄积2 12 2 。肝脏中TG增加会导致富含TG的脂蛋白VLDL组装和分泌增加,引起血浆中TG和致动脉粥样硬化脂蛋
19、白水平升高2 3。此外,肝细胞内胆固醇水平增加还会抑制SREBP2通路,后者可增加LDLR和PCSK9转录和表达,最终导致肝细胞膜上LDLR表达的降低,肝脏摄取LDL-C 减少2 0 。此外,MAFLD患者体内血管生成素样蛋白(ANGPTL3/8)水平升高可抑制脂蛋白脂酶的活性,促进肝细胞内TG蓄积2 4。ANGPTL8还可抑制脂肪TG 脂酶表达,减少细胞内TG水解、促进脂质蓄积2 5。线粒体内脂质氧化分解能量受限,促使FFAs重新酯化生成TG,加重脂质与脂蛋白代谢异常,进而促进动脉粥样硬化。四、氧化应激损伤与脂质过氧化在MAFLD发生过程中,肝脏内FFAs过度蓄积与氧化分解,超出肝细胞正常代
20、偿能力,引起内质网应激、线粒体功能障碍等,ROS大量产生,导致氧化应激损伤与脂质过氧化,诱导脂肪变性与肝细胞死亡2 6 。MAFLD患者外周血与肝脏中谷胱甘肽、超氧化物歧化酶与过氧化氢酶水平降低,丙二醛水平升高2 7 ,提示存在脂质过氧化与抗氧化能力过度耗竭。活检结果证实,MAFLD患者肝细胞内脂质过氧化标志物4-羟基王烯醛表达增加,而在接受维生素E干预治疗后表达下降2 8 。此外,NASH患者中线粒体质量虽然增加,但呼吸效率降低30%40%,并伴有线粒体解偶联和电子传递链泄漏2 9,导致NASH患者肝内过氧化氢、脂质过氧化产物增多,DNA氧化损伤加重,同时伴有抗氧化应激能力降低与炎症反应升高
21、2 9。动物实验也证实类似结果,高脂饮食诱导的MAFLD大鼠中肝脏转氨酶、胰岛素与IR指数升高,伴有丙二醛与血管内皮生长因子(VECF)水平升高。而在予锌-硒补充干预后,能够降低血浆丙二醛与VEGF水平及TG/HDL-C比值,从而降低CVD风险30 五、RAS过度激活RAS过度激活与IR、机体炎症、氧化应激等密切相关,是高血压与心力衰竭(简称心衰)发生的重要病理机制。血管紧张素(A n g)作为RAS主要活性物质,能够刺激血管平滑肌收缩、促进醛固酮分泌增加,保钠排钾导致液体潴留,引起动脉血压升高与心脏负荷增加,心室重构和心衰风险增加。MAFLD患者体内蓄积的内脏脂肪中肾素、血管紧张素原等RAS
22、成分产生增多,是全身系统RAS亢进的重要来源31。AngII 能够干扰胰岛素受体及其下游信号通路,促进IR发生32 。同时,Ang II还可影响血浆FFAs与TG的利用、抑制肝脏脂肪酸氧化、促进肝脏VLDL分泌及脂质的从头生成,影响肝内TC蓄积,参与MAFLD致病过程33。动物实验结果表明,肾素、血管紧张素转换酶(ACE)敲除小鼠及肝脏特异性血管紧张素I受体(AT,R)敲除小鼠的肝脂肪变性显著减轻33。临床研究证实,合并高血压病的MAFLD患者使用ACE或AT,R抑制剂,能够减轻肝脂肪变性与转氨酶升高,改善IR,延缓纤维化进展,尤其是在合并肥胖或T2DM的高危人群中34O六、肠道菌群紊乱肠道菌
23、群紊乱与MAFLD和动脉粥样硬化、心衰、房颤等密切相关。肝脏与肠道在解剖学与功能上均存在着密切联系,门静脉收集来自肠道富含营养物质的血液,回流入肝脏并负责供应其7 0%的血流35。同时,肝脏也接收了大量来自肠道的病原体、短链脂肪酸、次级胆汁酸、胆碱、内源性乙醇及各种外毒(本文编辑:高婷)JClinInternMed,July.Vo1.40.No.7504临床内科杂志2 0 2 3年7 月第40 卷第7 期素或细菌内毒素36 。正常情况下,肝细胞能够迅速清除这些病原体与毒素,避免其进人外周循环。而MAFLD患者出现明显肠道微生物失调、菌群易位,并伴有肠上皮通透性增加37.38 ,导致肠道来源的病
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