从网络药理学到能力组学.pdf
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14、月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol,Vol 37,Suppl 1,Sep 2023100094;2.北京深度甲基健康技术有限公司,北京100094)摘要:随着现代生命科学的进展,现代生物医学在从现象观察到抽象提炼上取得了新的进展。一方面,系统生物学、网络药理学的研究使人们认识到基因网络的特征性变化是疾病、药物作用的本质特征,制药工业也在探讨从靶向分子向靶向信号通路的思路扩展。另一方面,科学家试图从宏观整体角度把握健康和疾病的本质属性,一系列健康与衰老、疾病的 Hallmarks(本质特征或共性特征)的提出是其典型代表。2020年,笔者提出“能力即靶标”的观点。认为
15、应在生命体的结构(structure)、功能(function)之外,提出单独的内在能力(capability)概念。疾病干预、药物治疗靶标本质上是靶向生物体的内在能力。由于生命体的复杂性,需要从细胞分子、到器官系统、到行为表型等多个层面测量、表征人体的内在能力。本文提出能力组学(Capomics)的概念,能力组学 Capomics 是 omics of capability 的缩写,即从不同尺度和维度上测量表征人体内在能力的方法。本文同时也提出了一种通用的内在能力计算框架,以及能力组学在中医西医融合中的应用前景。1 能力的理论基础随着现代细胞、分子生物学的发展,科学家尝试从整体角度、从系统的
16、高阶属性上了解生命体的本质特征,寻求疾病治疗的新思路。1.1 Hallmarks(共性特征)理论体系几大Hallmarks(共性特征)的提出与广泛传播是现代生物医学试图从整体角度、从系统的高阶属性上进行探索的典型代表。2000年,Hanahan教授和Weinberg教授共同在Cell上发表了综述Hallmarks of cancer(癌症的共性特征)。该文章很快成为领域内的经典,并成为 Cell 杂志历史上被引用次数最多的综述之一。这表明该理论体系对癌症领域研究具有重要的指导或参考作用。该理论总结了癌症的6个标志性特征,包括自给自足的生长信号、对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡、无限复制的潜力、持
17、续的血管生成和组织浸润和转移。2011 年,作者又提出了第二版,在原有6个特征的基础上增加了4个特征,分别是细胞能量代谢的失控、逃避免疫清除、肿瘤促炎症作用、基因组不稳定性和突变。2022 年的第三版,在既往10个特征的基础上,再次增加了4个特征,分别是解锁表型可塑性、细胞老化、非突变表观遗传重编程和多态微生物组。至此,癌症被归纳为有14个共性特征1-3。在衰老方面,2013年,Cell杂志发表题为Hallmarks of aging的综述论文,系统归纳了衰老的本质特征4。这九项特征为:基因组失稳、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养素感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和
18、胞间通讯改变。2023年作者又对该体系进行了扩展,增加了3个新的衰老特征:失能的宏观自噬、慢性炎症和微生态失调5。在健康表征方面,2021年,Cell杂志发表题为Hallmarks of health 的综述论文,从细胞分子生物学的角度,归纳了健康的本质特征6。作者将健康定义为能维持机体组织和生理机能的动态稳定状态。归纳健康的共性特征为三大板块八个方面:一是空间区隔稳定性(屏障完整与局部扰动的遏制)、二是维持体内平衡(回收和周转、通路的完整性、节律性调控)、三是对压力的反应(稳态复原能力、激效反应管理、修复和再生)。总体来看,上述Hallmarks的总结是一种由下而上的归纳,并非基于一个逻辑基
19、点的演绎,有越总结越多的趋势,且主要局限于反映细胞分子水平的特征。1.2 什么是能力概念?逻辑基点:追求在时间上的连续性,即可持续性,是生命体的本质特性。定义:能力,定义为生物系统适应环境的一系列能力的集合,是实现个体和物种的可持续性的手段,也是生物体的本质属性。结构与功能,是生命科学研究中的两个基本概念。这里笔者把功能定义为对应具体结构体的功能属性,而能力概念,则是指跨结构体的功能集合,其本质属性是对未来环境变化的适应能力,以实现其可持续性。现代生物学与医学研究,聚焦结构及其功能的关系研究,因此其关于疾病的研究视角、药物研发的目标大都是瞄准结构的分析,例如,基因变异的分析、基因转录的变化,都
20、是结构方面的研究。既然能力本体是生命体的本质属性,它具有哪些基本特征呢?能力的可持续性。生命体生存过程,也就是一个其对能力进行测试、优化的过程,在进化上有益的能力变化,可以通过DNA编码、储存,也可以通过表观遗传学机制,通过 DNA 甲基化等信息进行传 10中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol,Vol 37,Suppl 1,Sep 2023递。因此,遗传物质和表观遗传信息,是能力的信息储存载体。能力是动态的。由于未来面临的环境具有不确定性,在进化与自然选择情况下,生命体的能力集合,包括适应当前环境,也包括适应未来环境的能力。随着环境
21、的变化,能力集合是动态可变的。能力是路径依赖的。能力与种群的进化路径、个体的发育环境暴露史有关。适应某种路径的能力,如果突然换另一个环境,可能适应力下降。在结构(structure)与功能(function)研究之外,把能力研究单独提出来,有如下考虑:首先,从基因网络的角度来看,结构、功能研究往往涉及网络的局部(local)属性,能力则往往涉及网络的全局(global)属性、高阶(high level)属性,需要单独予以关注与研究。其次,能力是可计算的,从能力的角度,可以建立由上而下的能力体系,在不同尺度上定义和计算能力特征,方便我们在不同尺度、精度上把握个体的健康特征。1.3 能力即药物靶标
22、疾病治疗的靶标,除了靶向结构体,更应着重靶向能力。这是因为能力的变化具有收敛性,在时间维度上连续性较高,可变性小。而结构体的变化具有发散性,可变性很高。例如,药物可以靶向癌细胞突变,但是癌细胞群体在选择压力下发展出新的突变,则药物失效。进一步而言,药物治疗策略的制定,应充分考虑生命体、药物、时间这3个变量所形成的新系统。许多当前的药物是只靶向当前结构体,没有靶向未来的结构体。药物进入人体,就开始了一个药物与人体的协同演化过程,药物对人体而言,是一个新的“环境刺激”,人体内各个细胞组织系统会按照其自有的逻辑处理药物的刺激,通过结构、功能重塑而适应药物这个环境刺激。靶向单一结构体的单一结构单元,例
23、如基因突变,其效率是较低的,因为结构体会通过重塑对抗外来刺激(药物)。以能力为靶标,应该具有选择性(特异性)。这是由于生命体在结构和功能重塑中要消耗资源,而资源是有限的。同时,如果靶向的能力集合过大,生命体将减少稳健性。因此,识别疾病特异的、个体特征的能力靶标尤为重要。2 能力的可计算性是否存在在不同尺度上定义能力,并进行能力计算的通用方法?基于近年来DNA甲基化生物标志物、DNA甲基化衰老时钟的研究,笔者提出一个在各个尺度上定义和计算能力的通用方法思路。2.1 能力计算的基石DNA甲基化衰老时钟通常提到的年龄概念可以分成两种:时间年龄(chronological age),也就是从出生到现在
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