安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展.pdf
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1、现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lympho-ma(ECHELON-2):A global,double-blind,randomised,phase3 trialJ.Lancet,2019,393(10168):229-240.38FUJISAWA M,SAKATA-YANACIMOTO M,NISHIZAWA S,etal.Activation of RHOA-VAV1 signaling in angioimmunoblasticT-cell lymphoma
2、 J.Leukemia,2018,32(3):694-702.39NGUYEN TB,SAKATA-YANAGIMOTO M,FUJISAWA M,et al.Dasatinib is an effective treatment for angioimmunoblastic T-celllymphomaJ.Cancer Res,2020,80(9):1875-1884.40KIM SJ,YOON DH,KANG HJ,et al.Bortezomib in combinationwith CHOP as first-line treatment for patients with stage
3、 II/IVperipheral T-cell lymphomas:A multicentre,single-arm,phase2 trialJ.European Journal of Cancer,2012,48(17):3223-3231.41马贝贝,冷加燕,马玉娟,等.来那度胺治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤3例J.中国现代医学杂志,2 0 2 0,30(9):12 2-123.MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.1942 HU P,BEN Y,LIU J,et al.Promising response to lenalidomide-combinat
4、ion therapy in a discordant lymphoma consisting of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma and angioimmunoblasticT-cell lymphoma:A case reportJ.Onco Targets Ther,2021,14:2489 2499.43WANG Z,ZHOU H,XU J,et al.Safety and efficacy of dual PI3K-8,inhibitor,duvelisib in patients with relapsed or refrac
5、tory lymph-oid neoplasms:A systematic review and Meta-analysis of pro-spective clinical trials J.Front Immunol,2023,13:1070660.44CHEN Y,CHEN H,GU W,et al.Neoantigen-activated hap-loidentical T cell therapy for angioimmunoblastic T-cell lympho-maJ.Clin Immunol,2020,210:108296.(编校:张西敏)3697 MA BB,LENG
6、JY,MA YJ,et al.Lenalidomide in the treatment of3 cases of angioimmunoblastic T-cell lymphoma J.China Jour-nal of Modern Medicine,2020,30(9):122-123.安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展张帅,王艳哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,黑龙江哈尔滨150 0 8 1【指示性摘要】安罗替尼(AL3818,A n l o t i n i b H y d r o c h l o r i d e)是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase
7、inhibitor,TKI),治疗靶点包括血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial cellgrowth factor receptor,VEG FR)、血小板衍生生长因子受体(patelet-derived growth factor receptor,PD G FR)、成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FCFR),能够在抑制肿瘤血管生成的同时抑制肿瘤生长,且不良反应发生率较低,患者耐受情况好,可提高患者的生存质量。根据各项临床研究结果,安罗替尼已经获得晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管鳞癌和甲状腺髓
8、样癌的中国临床肿瘤学会(Ch i n e s e So c i e t y o f Cl i n i c a l O n c o l o g y,CSCO)指南推荐,同时在肾癌、肝癌等多个瘤种领域中进行了积极探索。本文就安罗替尼的作用机制、临床研究、安全性等方面的最新临床进展进行综述,为后续的研究提供参考。【关键词】安罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶向药物;抗血管生成【中图分类号】R730.5【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)19-36 97-0 5Clinical progress of anrotinib in the treatment of malignant tu
9、morZHANG Shuai,WANG YanHarbin Medical University Cancer Hospital,Heilongjiang Harbin 150081,China.Abstract)Anlotinib(AL3818,Anlotinib Hydrochloride)is a new type of small molecule multi-target tyrosine ki-nase inhibitor(TKI)independently developed in China.Therapeutic targets of anlotinib include va
10、scular endothelialcell growth factor receptor(VEGFR),patelet-derived growth factor receptor(PDGFR)and fibroblast growth factor【收稿日期2023 04 17【修回日期】2023-05-31【作者简介】张帅(1996 一),女,辽宁阜新蒙古族自治县人,硕士研究生,医师,主要从事肿瘤内科肿瘤的诊疗工作。E-mail:zhangshuai_0418 【通信作者】王艳(196 2 一),女,黑龙江哈尔滨人,主任医师,教授,硕士研究生导师,主要从事肿瘤内科呼吸肿瘤的诊疗工作。Em
11、 a i l:wangyan86298263 【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.19.033 3698receptor(FGFR).Anlotinib can inhibit tumor growth while suppressing tumor angiogenesis,and has fewer adverse re-actions and tolerated by patients.Based on the results of various clinical studies,anlotinib has been recommende
12、d bythe Chinese Society of Clinical Oncology(CSCO)guidelines for advanced non-small cell lung cancer,small cell lungcancer,soft tissue sarcoma,esophageal squamous cell carcinoma and medullary thyroid carcinoma,and has actively ex-plored multiple tumor fields such as kidney cancer and liver cancer.Th
13、is article reviews the latest clinical advances inthe mechanism of action,clinical research,and safety of anlotinib,and provides a reference for subsequent research.Key words)anlotinib,tyrosine kinase inhibitor,molecularly targeted drugs,anti-angiogenesisModern Oncology 2023,31(19):3697-3701众所周知,恶性肿
14、瘤的生长和转移都依赖肿瘤的血管生者,其结果显示了对NSCLC的抗肿瘤潜力及良好的安全性。成,因此以肿瘤血管为目标的抗血管生成治疗成为肿瘤治疗一项I期试验(ALTER0302)4 旨在评估安罗替尼用于的研究热点。安罗替尼作为我国自主研发的新型小分子多晚期NSCLC三线及以上治疗的有效性和安全性。研究入选靶点酪氨酸激酶抑制剂,在肿瘤临床治疗中取得了重要进既往接受过两种以上化疗方案或EGFR/ALK靶向治疗耐展。其作用主要通过有效抑制血管内皮细胞生长因子受体药、不耐受的晚期NSCLC患者117 例,按1:1随机分配人安(vascular endothelial cell growth factor
15、receptor,VEGFR)、血小罗替尼组(n=67例)和安慰剂组(n=50例)。给药方式为板衍生生长因子受体(patelet-derived growth factorreceptor,第1天至第14天接受治疗,用药剂量为12 mg/d,接受治疗PDGFR)、成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor recep-两周后停药一周(7 天)。主要研究终点是无进展生存期(pro-tor,FGFR)和c-Kit等靶点,在抑制肿瘤新生血管的同时抑gressionfree survival,PFS),次要终点是客观缓解率(objective制肿瘤生长。基于安罗替尼治疗非小细
16、胞肺癌的期临床response rate,ORR)和总生存期(overall survival,OS)。研究研究结果(ALTER0303),中国食品药品监督管理局批准安结果证实,与安慰剂相比,安罗替尼可以显著延长患者的PFS罗替尼用于晚期非小细胞肺癌的治疗。在治疗晚期非小细(4.8个月vs1.2个月,P0.0001)提高0 RR(10%v s 0%胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤和食管鳞癌的临床研究中,P0.0001)和延长0 S(11.2个月vs6.3个月,P=0.2316)。证实了安罗替尼显著的疗效,获得中国临床肿瘤学会在此基础上扩大样本的期研究(ALTER0303)5,将(Chinese
17、Society of Clinical Oncology,CSCO)指南的推荐。同OS作为主要疗效终点,人选437 例晚期NSCLC患者,按照时安罗替尼在甲状腺癌、肾癌、肝癌等多个瘤种中进行了积2:1的比例随机接受安罗替尼和安慰剂的治疗,按照期研极探索。下面就安罗替尼的最新临床进展进行综述。究的给药方式,安罗替尼组主要终点OS显著优于对照组1安罗替尼的作用机制(9.63个月vs6.30个月,P=0.0018),并且在PFS(5.37个1.1抑制肿瘤新生血管月 vs 1.40 个月,P0.000 1)、0 RR(9.2%v s 0.7%,P 肿瘤的生长和生存都需要通过新生血管获得营养物质0.00
18、0 1)和疾病控制率(disease control rate,DCR)(8 1.0%v s和氧气,实现持续生长和转移。因此阻断肿瘤新生血管的生37.1%,P0.05);无论既往瘤中血管数量,从而发挥抗肿瘤作用1-2 。使用过何种 EGFR-TKI 和化疗方案,安罗替尼组的患者的1.2抑制肿瘤生长中位PFS相比安慰剂组的患者都有延长。LU等9 开展的研干细胞因子(stem cell factor,SCF)是重要的造血生长因究从ALTER0303研究中纳入111例患者,应用肿瘤特异性子,SCF的受体c-Kit是受体型酪氨酸激酶。SCF与c-Kit靶向捕获对其循环DNA进行了分析。结果显示,患者的
19、PFS结合的通路在多种恶性肿瘤的生存、增殖和分化的过程中都从未筛前的5.37 个月提高至7.17 个月,0 S从9.6 3个月提有重要影响。通过体外酶活性测定和分子动力学模拟提示,高到14.10 个月。安罗替尼对c-Kit也显示出了很强的激酶抑制活性,可阻断据此,2 0 18 年0 5月0 9日,国家药品监督管理局(National下游信号通路的传导,干预肿瘤细胞自身增殖、侵袭、转移等MedicalProductsAdministration,NM PA)正式批准安罗替尼用多个生物学过程2 于晚期NSCLC患者的三线治疗。CSCO原发性肺癌诊疗指2临床研究进展南(2 0 2 1):安罗替尼在I
20、V期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺2.1非小细胞肺癌癌三线治疗获得I级推荐(1类证据);在IV期无驱动基因鳞安罗替尼的1期临床研究中3,35例实体瘤患者中包癌NSCLC三线治疗,安罗替尼获得级推荐(限外周型鳞含 4 例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患癌)(1B类证据);在IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含张帅,等安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期铂双药失败后治疗,安罗替尼获得级推荐(2 A类证据);IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药治疗失败后,安罗替尼获得级推荐(2 A类证据)。2.2
21、小细胞肺癌安罗替尼在治疗复发性小细胞肺癌(small cell lungcancer,SCLC)的临床研究也取得了较好疗效。SCLC三线及以上治疗的随机、双盲、安慰剂对照的多中心期研究一ALTER1202101,纳人12 0 例患者,安罗替尼组8 1例,安慰剂组38 例,1例患者诊断有误未纳人分析。主要研究终点分析为PFS,安罗替尼组较安慰剂组延长了3.4个月(中位PFS4.1个月vs0.7个月),降低了8 1%的疾病进展风险,HR=0.19(95%CI:0.120.32),P 0.0 0 0 1。次要研究终点,ORR分别为4.9%vs2.6%;DCR分别为7 1.6%vs13.2%(P 0.
22、0 0 0 1)。2 0 19年0 9月欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)报告了该研究的OS更新数据结果,安罗替尼组和安慰剂组中位OS分别为7.3个月(9 5%CI:6.110.3)和4.9 个月(9 5%CI:2.76.0),降低死亡风险达47%(HR=0.53,95%CI:0.340.81,P=0.002 9)。ALTER1202研究的亚组分析结果12 ,各亚组均观察到安罗替尼一致的PFS获益。三线治疗亚组中,安罗替尼组中位0 S为7.3个月(9 5%CI:6.110.3),安慰剂组则为4.9个月(9 5%CI:2.35.9);
23、对于基线伴有脑转移的SCLC患者13,安罗替尼显著改善患者PFS(3.84个月vs0.76个月,P=0.0005)和中位0 S(6.3个月vs2.6个月,P=0.0061),降低死亡风险达7 7%(HR=0.23,95%CI:0.090.59)。同时研究发现14 既往接受胸部病灶放疗的患者无论是与化疗同步、序贯还是交替,与安慰剂组相比,PFS和OS都显著延长,且超过总体人群:总体人群安罗替尼治疗组的PFS和OS分别为4.1和7.3个月,既往接受胸部放疗的患者的PFS和0S分别为5.49 和9.49 个月。这一结果提示我们,放疗、化疗及靶向治疗等多种治疗手段综合应用是SCLC患者获得更长PFS和
24、OS的基础。此外,这部分患者接受安罗替尼治疗获得更长的PFS可能与患者接受胸部放疗后原发灶获得有效控制的比例更高、总体肿瘤负荷更低有关,这期待未来进一步的数据挖掘,给我们更多关于既往接受放疗SCLC患者安罗替尼三线及以上治疗获益人群的启示。安全性分析显示15,安罗替尼组和安慰剂组3-5级不良事件(adversereaction,AE)发生率分别为35.8%vs15.4%。安罗替尼组最常见的AE为高血压(13.6%)、厌食(1.2%)、疲劳(1.2%)和手足综合征(4.9%)。生活质量亚组分析显示,通过欧洲五维度健康量表(EQ-5D)评估与健康相关的生活质量,安罗替尼维持了晚期SCLC患者的健康
25、相关生活质量。基于ALTER1202研究结果,安罗替尼已经在2 0 19年0 8月获批SCLC三线及以上治疗适应证。CSCO原发性肺癌诊疗指南(2 0 2 1):安罗替尼在SCLC三线及以上治疗获得I级推荐(2 A类证据)。2.3软组织肉瘤软组织肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)类型众多、异质性强、晚期预后差,部分对化疗不敏感,缺乏大规模临床试验的数据。STS一线治疗是以阿霉素为主的化疗,另外还有异环磷酰胺等。一线化疗失败的STS尚无公认的二线化疗药物16 0MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19晚期复发/转移性STS患者的一项多中心、随
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