安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展.pdf

现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lympho-ma(ECHELON-2):A global,double-blind,randomised,phase3 trialJ.Lancet,2019,393(10168):229-240.38FUJISAWA M,SAKATA-YANACIMOTO M,NISHIZAWA S,etal.Activation of RHOA-VAV1 signaling in angioimmunoblasticT-cell lymphoma J.Leukemia,2018,32(3):694-702.39NGUYEN TB,SAKATA-YANAGIMOTO M,FUJISAWA M,et al.Dasatinib is an effective treatment for angioimmunoblastic T-celllymphomaJ.Cancer Res,2020,80(9):1875-1884.40KIM SJ,YOON DH,KANG HJ,et al.Bortezomib in combinationwith CHOP as first-line treatment for patients with stage II/IVperipheral T-cell lymphomas:A multicentre,single-arm,phase2 trialJ.European Journal of Cancer,2012,48(17):3223-3231.41马贝贝,冷加燕,马玉娟,等.来那度胺治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤3例J.中国现代医学杂志，2 0 2 0,30（9）：12 2-123.MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.1942 HU P,BEN Y,LIU J,et al.Promising response to lenalidomide-combination therapy in a discordant lymphoma consisting of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma and 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receptor,FCFR），能够在抑制肿瘤血管生成的同时抑制肿瘤生长，且不良反应发生率较低，患者耐受情况好，可提高患者的生存质量。根据各项临床研究结果，安罗替尼已经获得晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管鳞癌和甲状腺髓样癌的中国临床肿瘤学会（Ch i n e s e So c i e t y o f Cl i n i c a l O n c o l o g y，CSCO）指南推荐,同时在肾癌、肝癌等多个瘤种领域中进行了积极探索。本文就安罗替尼的作用机制、临床研究、安全性等方面的最新临床进展进行综述，为后续的研究提供参考。【关键词】安罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶向药物;抗血管生成【中图分类号】R730.5【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)19-36 97-0 5Clinical progress of anrotinib in the treatment of malignant tumorZHANG Shuai,WANG YanHarbin Medical University Cancer Hospital,Heilongjiang Harbin 150081,China.Abstract)Anlotinib(AL3818,Anlotinib Hydrochloride)is a new type of small molecule multi-target tyrosine ki-nase inhibitor(TKI)independently developed in China.Therapeutic targets of anlotinib include vascular endothelialcell growth factor receptor(VEGFR),patelet-derived growth factor receptor(PDGFR)and fibroblast growth factor【收稿日期2023 04 17【修回日期】2023-05-31【作者简介】张帅（1996 一），女，辽宁阜新蒙古族自治县人，硕士研究生，医师，主要从事肿瘤内科肿瘤的诊疗工作。E-mail:zhangshuai_0418 【通信作者】王艳（196 2 一）,女，黑龙江哈尔滨人,主任医师，教授,硕士研究生导师，主要从事肿瘤内科呼吸肿瘤的诊疗工作。Em a i l：wangyan86298263 【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.19.033 3698receptor(FGFR).Anlotinib can inhibit tumor growth while suppressing tumor angiogenesis,and has fewer adverse re-actions and tolerated by patients.Based on the results of various clinical studies,anlotinib has been recommended bythe Chinese Society of Clinical Oncology(CSCO)guidelines for advanced non-small cell lung cancer,small cell lungcancer,soft tissue sarcoma,esophageal squamous cell carcinoma and medullary thyroid carcinoma,and has actively ex-plored multiple tumor fields such as kidney cancer and liver cancer.This article reviews the latest clinical advances inthe mechanism of action,clinical research,and safety of anlotinib,and provides a reference for subsequent research.Key words)anlotinib,tyrosine kinase inhibitor,molecularly targeted drugs,anti-angiogenesisModern Oncology 2023,31(19):3697-3701众所周知,恶性肿瘤的生长和转移都依赖肿瘤的血管生者,其结果显示了对NSCLC的抗肿瘤潜力及良好的安全性。成,因此以肿瘤血管为目标的抗血管生成治疗成为肿瘤治疗一项I期试验（ALTER0302）4 旨在评估安罗替尼用于的研究热点。安罗替尼作为我国自主研发的新型小分子多晚期NSCLC三线及以上治疗的有效性和安全性。研究入选靶点酪氨酸激酶抑制剂,在肿瘤临床治疗中取得了重要进既往接受过两种以上化疗方案或EGFR/ALK靶向治疗耐展。其作用主要通过有效抑制血管内皮细胞生长因子受体药、不耐受的晚期NSCLC患者117 例,按1:1随机分配人安(vascular endothelial cell growth factor receptor,VEGFR)、血小罗替尼组（n=67例）和安慰剂组（n=50例）。给药方式为板衍生生长因子受体（patelet-derived growth factorreceptor，第1天至第14天接受治疗,用药剂量为12 mg/d,接受治疗PDGFR）、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor recep-两周后停药一周（7 天）。主要研究终点是无进展生存期(pro-tor,FGFR)和c-Kit等靶点,在抑制肿瘤新生血管的同时抑gressionfree survival,PFS)，次要终点是客观缓解率（objective制肿瘤生长。基于安罗替尼治疗非小细胞肺癌的期临床response rate,ORR）和总生存期（overall survival,OS）。研究研究结果（ALTER0303），中国食品药品监督管理局批准安结果证实，与安慰剂相比,安罗替尼可以显著延长患者的PFS罗替尼用于晚期非小细胞肺癌的治疗。在治疗晚期非小细(4.8个月vs1.2个月,P0.0001)提高0 RR（10%v s 0%胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤和食管鳞癌的临床研究中，P0.0001)和延长0 S(11.2个月vs6.3个月,P=0.2316)。证实了安罗替尼显著的疗效，获得中国临床肿瘤学会在此基础上扩大样本的期研究（ALTER0303）5,将(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南的推荐。同OS作为主要疗效终点，人选437 例晚期NSCLC患者，按照时安罗替尼在甲状腺癌、肾癌、肝癌等多个瘤种中进行了积2:1的比例随机接受安罗替尼和安慰剂的治疗,按照期研极探索。下面就安罗替尼的最新临床进展进行综述。究的给药方式,安罗替尼组主要终点OS显著优于对照组1安罗替尼的作用机制(9.63个月vs6.30个月,P=0.0018）,并且在PFS(5.37个1.1抑制肿瘤新生血管月 vs 1.40 个月,P0.000 1)、0 RR(9.2%v s 0.7%,P 肿瘤的生长和生存都需要通过新生血管获得营养物质0.000 1)和疾病控制率(disease control rate,DCR)（8 1.0%v s和氧气,实现持续生长和转移。因此阻断肿瘤新生血管的生37.1%,P0.05）；无论既往瘤中血管数量,从而发挥抗肿瘤作用1-2 。使用过何种 EGFR-TKI 和化疗方案,安罗替尼组的患者的1.2抑制肿瘤生长中位PFS相比安慰剂组的患者都有延长。LU等9 开展的研干细胞因子(stem cell factor,SCF)是重要的造血生长因究从ALTER0303研究中纳入111例患者,应用肿瘤特异性子,SCF的受体c-Kit是受体型酪氨酸激酶。SCF与c-Kit靶向捕获对其循环DNA进行了分析。结果显示,患者的PFS结合的通路在多种恶性肿瘤的生存、增殖和分化的过程中都从未筛前的5.37 个月提高至7.17 个月，0 S从9.6 3个月提有重要影响。通过体外酶活性测定和分子动力学模拟提示，高到14.10 个月。安罗替尼对c-Kit也显示出了很强的激酶抑制活性,可阻断据此,2 0 18 年0 5月0 9日，国家药品监督管理局（National下游信号通路的传导，干预肿瘤细胞自身增殖、侵袭、转移等MedicalProductsAdministration，NM PA）正式批准安罗替尼用多个生物学过程2 于晚期NSCLC患者的三线治疗。CSCO原发性肺癌诊疗指2临床研究进展南（2 0 2 1）：安罗替尼在IV期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺2.1非小细胞肺癌癌三线治疗获得I级推荐（1类证据）；在IV期无驱动基因鳞安罗替尼的1期临床研究中3,35例实体瘤患者中包癌NSCLC三线治疗，安罗替尼获得级推荐（限外周型鳞含 4 例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患癌)（1B类证据）；在IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含张帅,等安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期铂双药失败后治疗,安罗替尼获得级推荐（2 A类证据）；IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药治疗失败后，安罗替尼获得级推荐（2 A类证据）。2.2小细胞肺癌安罗替尼在治疗复发性小细胞肺癌（small cell lungcancer,SCLC)的临床研究也取得了较好疗效。SCLC三线及以上治疗的随机、双盲、安慰剂对照的多中心期研究一ALTER1202101,纳人12 0 例患者，安罗替尼组8 1例,安慰剂组38 例,1例患者诊断有误未纳人分析。主要研究终点分析为PFS,安罗替尼组较安慰剂组延长了3.4个月（中位PFS4.1个月vs0.7个月）,降低了8 1%的疾病进展风险,HR=0.19(95%CI:0.120.32）,P 0.0 0 0 1。次要研究终点，ORR分别为4.9%vs2.6%;DCR分别为7 1.6%vs13.2%（P 0.0 0 0 1）。2 0 19年0 9月欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)报告了该研究的OS更新数据结果,安罗替尼组和安慰剂组中位OS分别为7.3个月(9 5%CI:6.110.3)和4.9 个月(9 5%CI:2.76.0),降低死亡风险达47%(HR=0.53,95%CI:0.340.81,P=0.002 9)。ALTER1202研究的亚组分析结果12 ,各亚组均观察到安罗替尼一致的PFS获益。三线治疗亚组中,安罗替尼组中位0 S为7.3个月（9 5%CI:6.110.3）,安慰剂组则为4.9个月（9 5%CI:2.35.9）；对于基线伴有脑转移的SCLC患者13,安罗替尼显著改善患者PFS(3.84个月vs0.76个月，P=0.0005)和中位0 S(6.3个月vs2.6个月,P=0.0061),降低死亡风险达7 7%（HR=0.23,95%CI:0.090.59）。同时研究发现14 既往接受胸部病灶放疗的患者无论是与化疗同步、序贯还是交替，与安慰剂组相比,PFS和OS都显著延长，且超过总体人群：总体人群安罗替尼治疗组的PFS和OS分别为4.1和7.3个月,既往接受胸部放疗的患者的PFS和0S分别为5.49 和9.49 个月。这一结果提示我们，放疗、化疗及靶向治疗等多种治疗手段综合应用是SCLC患者获得更长PFS和OS的基础。此外,这部分患者接受安罗替尼治疗获得更长的PFS可能与患者接受胸部放疗后原发灶获得有效控制的比例更高、总体肿瘤负荷更低有关，这期待未来进一步的数据挖掘，给我们更多关于既往接受放疗SCLC患者安罗替尼三线及以上治疗获益人群的启示。安全性分析显示15,安罗替尼组和安慰剂组3-5级不良事件(adversereaction,AE)发生率分别为35.8%vs15.4%。安罗替尼组最常见的AE为高血压（13.6%）、厌食（1.2%）、疲劳（1.2%）和手足综合征（4.9%）。生活质量亚组分析显示,通过欧洲五维度健康量表（EQ-5D)评估与健康相关的生活质量，安罗替尼维持了晚期SCLC患者的健康相关生活质量。基于ALTER1202研究结果，安罗替尼已经在2 0 19年0 8月获批SCLC三线及以上治疗适应证。CSCO原发性肺癌诊疗指南（2 0 2 1）：安罗替尼在SCLC三线及以上治疗获得I级推荐（2 A类证据）。2.3软组织肉瘤软组织肉瘤（soft tissue sarcoma,STS）类型众多、异质性强、晚期预后差，部分对化疗不敏感，缺乏大规模临床试验的数据。STS一线治疗是以阿霉素为主的化疗,另外还有异环磷酰胺等。一线化疗失败的STS尚无公认的二线化疗药物16 0MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19晚期复发/转移性STS患者的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II，期临床研究ALTER0203中17 ,纳人患者2 33例,涵盖了常见STS组织学类型,如腺泡状软组织肉瘤（alve-olar soft part sarcoma，A SPS）、滑膜肉瘤（synovial sarcoma,SS）、平滑肌肉瘤（leiomyosarcomas,LMS）、纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤等。按2：1随机分配至接受安罗替尼（n=158）或安慰剂（n=75）治疗。由于ASPS对化疗不敏感，ASPS可以一线接受安罗替尼治疗。主要研究终点为PFS,安罗替尼组显著优于安慰剂组,mPFS分别为（6.2 7 个月vs1.47个月），HR=0.33,P0.0001;同时提高0 RR(10.13%vs1.33%，P=0.014 5)及 DCR(55.7%vs 22.67%,P0.000 1)。在亚组分析中：安罗替尼的疗效不受治疗线数和患者年龄的影响，与没有减量的患者相比，至少进行过1次减量的患者的PFS更长（5.7 3个月vs10.43个月）18 。同时对于ASPS的治疗效果最为显著,PFS达18.2 3个月，而安慰剂组仅为3个月，这提示安罗替尼可作为ASPS的一线初始治疗及一线失败后的后线治疗19。LMS 亚组中位PFS,安罗替尼组为5.8 3个月，安慰剂组为1.43个月，提示安罗替尼可作为晚期 LMS 治疗的新选择2 0 。在对接受安罗替尼治疗的 STS 患者的有效性分析发现，手足综合征是有效的临床预测因子,出现手足综合征的患者有更长的PFS(9.83个月vs 4.3个月,P0.001)21。2019年0 6 月2 4日，NMPA批准安罗替尼用于STS的治疗。CSCO软组织肉瘤诊疗指南（2 0 2 1）：安罗替尼在晚期或不可切除STS二线治疗获得I级推荐（1A类证据），其中在腺泡状STS一线治疗获得I级推荐(2 A类证据）。2.4食管鳞癌中国的食管癌病理类型以食管鳞癌（esophagus squamouscell carcinoma,ESCC)为主，而国外以食管腺癌为主。对于ESCC的治疗,除常规化疗外,靶向治疗也取得了一些进展，但一项吉非替尼治疗晚期食管癌的研究中，期临床结果PFS 及 OS 均未显示令人满意的疗效2 。安罗替尼治疗食管癌的关键性研究ALTER1102是随机、安慰剂对照、多中心的I期研究2 3。它基于晚期转移性ESCC二线治疗没有标准治疗方案,将安罗替尼在二线治疗与安慰剂进行对照研究。人组一线化疗失败的IV期ESCC患者16 4例,安罗替尼组10 9 例,安慰剂组55例。主要研究终点为PFS,安罗替尼组延长1.6 1个月（3.0 2 个月vs1.41个月),次要研究终点中 DCR(64.22%vs18.18%,P0.0001)和HR为0.46(9 5%CI:0.30.7,P0.0001)同样具有显著性差异。但OS无显著获益,可能与两组出组后继续接受其他治疗的比例不均衡有关,需进一步验证。在ALTER1102的亚组研究中2 4,发现高血压可能为疗效预测因子。发生高血压对比未发生高血压患者的 mPFS(111天vs70天,P=0.007)和m0S(265天vs126天,P=0.0016)显著延长,差异均具有统计学意义。CSCO 食管癌诊疗指南（2 0 2 1）：安罗替尼作为2 A类证据的I 级推荐用于转移性ESCC的二线及以上治疗。2.5甲状腺髓样癌甲状腺癌的发病率在近年呈现显著上升的趋势。分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）占所有甲状腺癌的90%95%，通常情况下DTC生长缓慢，大部分患者经过规范化治疗预后较好。但有约2 3%的患者发生远处 3699.安罗替尼针对葱环类药物治疗后病情进展或不耐受的 3700转移,约1/3远处转移的患者出现肿瘤细胞形态和功能退行性改变，丧失浓聚碘的能力，最终发展为放射性碘难治性DTC(radioiodine refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC)。RA I RD T C 患者的预后较差,10 年生存率约为10%25。此外，甲状腺髓样癌（medullarythyroid cancer,MTC)恶性程度较高，患者预后较差，早期易发生转移2 6 ,且对化疗不敏感。安罗替尼在局部晚期或转移RAIR-DTC的关键临床研究是一项多中心、随机对照、I期临床试验2 7 。该研究将113例入组患者以2：1的比例随机分配至安罗替尼组（7 6例)以及安慰剂组（37 例）。研究结果显示：安罗替尼组中位PFS达到40.54个月，安慰剂组仅为8.38 个月（HR=0.21,P0.0001），疾病进展风险显著降低7 9%。0 S数据尚不成熟。短期疗效方面，安罗替尼组ORR达59.2%，安慰剂组为0%（P 0.0 0 0 1);安罗替尼组DCR为9 7.4%,安慰剂组则为7 8.4%（P=0.0019），证实了安罗替尼能有效降低患者肿瘤负荷。安全性方面,安罗替尼治疗相关严重不良反应发生率为15.8%，与安慰剂组无显著差异（8.1%,P=0.3781）。安罗替尼治疗局部晚期或转移性MTC的多中心、双盲、安慰剂对照的I，期临床试验2 8 ,共纳人91 例无法手术的局部晚期或转移性MTC患者，按照2:1的比例随机人组安罗替尼组(6 2 例)与安慰剂组（2 9 例）。安罗替尼组对比安慰剂组的主要研究终点PFS延长9.6 0 个月（2 0.6 7 个月vs11.07个月,HR=0.53,95%CI:0.300.95,P=0.028 9);次要研究终点0 RR分别为48.39%和3.45%，二者差异显著（P0.05）及次要终点0 S、0 RR及DCR等均无差异。在安全性分析方面31,安罗替尼的不良反应明显低于舒尼替尼,3-4级不良反应发生率显著低于舒尼替尼组（2 8.9%vs55.8%,P0.01)；在血液毒性方面差异更加明显。目前的研究结果表明,安罗替尼治疗mRCC的一线和二线治疗均有效果,但样本量较少,期待大样本的期临床试验的进一步研究结果。CSCO肾癌诊疗指南（2 0 2 1）：安罗张帅,等安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展替尼推荐用于转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗(中、高危)。2.7肝癌在2 0 19年0 9月的ESMO会议上，安罗替尼治疗晚期肝癌患者的ALTER0802研究中期结果公布32】，未曾接受全身化疗或靶向治疗组的主要终点12 周PFS为8 0.8%，mOS为10.8个月，中位疾病进展时间（median of timeto progress，mTTP)为5.5个月,DCR为8 4.6%。曾接受 TKI 治疗组的主要终点12 周PFS为58.8%，mOS暂未达到，mTTP为4.0 1个月,DCR为7 6.5%。中期结果展示了安罗替尼用于晚期肝癌患者的一线及二线治疗的有效性和安全性，等待后期结果的进一步证实。此外，国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗指南（2 0 2 2)版提到33：一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞肝癌的I,/期研究共人组31例患者，截至2 0 2 0 年12 月31日,2 9 例疗效可评估患者0 RR为31.0%,DCR为8 2.8%；中位PFS为8.8 个月，中位0 S尚未达到，6 个月和12 个月的0 S率分别为9 3.2%和6 9.0%。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌的期研究（ALTN-AK105I-0 2)正在进行中。3结语大量临床研究证实,安罗替尼对恶性肿瘤的治疗展示出显著的疗效且耐受性良好。不仅抑制肿瘤血管的生成和肿瘤的生长,而且显著提高患者的DCR,不良反应少,使患者实现“带瘤生存”。在治疗NSCLC、SCLC、ST S、M T C等方面研究数据较为丰富和成熟,在ESCC、RCC、肝癌等癌种的研究也在全面开展中,期待后续研究带来更好的结果。同时,希望在安罗替尼联合化疗、免疫治疗、维持治疗和疗效预测生物标志物等方面的更多探索，为肿瘤临床治疗带来更多启示及助力。1 XIE CY,WAN XZ,QUAN HT,et al.Preclinical characterization of an-lotinib,a highly potent and selective vascular endothelial growth factorreceptor-2 inhibitor J.Cancer Sci,2018,109(4):1207-1219.2LIN BY,SONG XM,YANG DW,et al.Anlotinib inhibits angiogen-esis via suppressing the activation of VEGFR2,PDGFR andFGFR1J.Gene,2018,654:77-86.3SUN Y,NIU W,DU F,et al.Safety,pharmacokinetics,and antitu-mor properties of anlotinib,an oral multi-target tyrosine kinase in-hibitor,in patients with advanced refractory solid tumorsJ.J He-matol 0ncol,2016,9(1):105.4HAN B,LI K,ZHAO Y,et al.Anlotinib as a third-line therapy inpatients with refractory advanced non-small cell lung 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