靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮研究进展.pdf
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1、Journal of Inner Mongolia Medical UniversityJune.2023Vol.45No.3靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮研究进展(1.内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010059;2.内蒙古医科大学附属医院 风湿免疫科,内蒙古呼和浩特010050)【摘要】系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性、全身多系统受累的自身免疫性疾病,其病因和发病机制尚未完全明确。作为适应性免疫应答的主要组成部分,B细胞在自身免疫性疾病中起到了关键作用。已有研究表明,自身反应性B细胞过度增殖、活化,从而产生多种自身抗体是SLE发病至关
2、重要的环节,也是造成全身多脏器损害的病理基础1。靶向B细胞治疗可抑制B细胞的活化、增殖,减少自身抗体的产生,因此B细胞在近些年成为了SLE治疗的新型靶点。国内外亦进行了多项临床研究证实了B细胞靶向治疗药物的有效性及安全性,如贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普等,为SLE治疗的进展提供了更多证据。本综述主要围绕靶向B细胞治疗的进展进行讨论,包括靶向B细胞表面抗原、靶向B细胞因子、共刺激阻断、酪氨酸蛋白激酶抑制剂等。【关键词】系统性红斑狼疮;B细胞;靶向治疗;贝利尤单抗中图分类号:R593.24文献标识码:A文章编号:2095-512X(2023)03-0324-06崔峥1,李鸿斌2*【Abstra
3、ct】Systemic lupus erythematosus(SLE)is a chronic,systemic,multi-systemic autoimmune disease whose eti-ology and pathogenesis are not fully understood.As a major component of the adaptive immune response,B cells play a keyrole in autoimmune disease.It has been shown that the overproliferation and act
4、ivation of auto-reactive B cells,resulting inthe production of multiple auto-antibodies,is a critical component in the pathogenesis of SLE and is the pathological basis forthe damage to multiple organs throughout the body.Targeted B-cell therapy can inhibit the activation and proliferation of B-cell
5、s and reduce the production of auto-antibodies,therefore B-cells have become a new target for SLE treatment in recentyears.This review will focus on advances in targeted B-cell therapy,including targeting B-cell surface antigens,targeting B-cell factors,co-stimulatory blockade,tyrosine protein kinas
6、e inhibitors,etc.【Keywords】Systemic lupus erythematosus;B cells;Targeted therapy;BelimumabADVANCES IN TARGETED B-CELL THERAPY FOR SYSTEMICLUPUS ERYTHEMATOSUSCUI Zheng1,LI Hongbin2*(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010059,China;2.Department of Rheumatology and Immunology,The Affiliated Hosp
7、ital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China)收稿日期:2022-10-08;修回日期:2023-03-24基金项目:中央引导地方科技发展基金项目(2021ZY0013);内蒙古自治区自然基金项目(2020MS08122);内蒙古医科大学面上项目(YKD2021MS031)第一作者:崔峥(1996),女,2020级在读硕士研究生。E-mail:*通信作者:李鸿斌,男,博士,主任医师,硕士研究生导师。研究方向:类风湿关节炎发病机制的研究。E-mail:010050系统性红斑狼疮(systemic lupus eryth
8、ematosus,SLE)是一种慢性的、系统性自身免疫性疾病,主要发病人群为育龄期女性,临床特征为病程长、多系统受累、复发与缓解交替发作导致器官功能受损。其发病由包括易感基因、内分泌状况、环境因素、机体在产生免疫应答时产生的免疫反应及炎症介质的数量等因素相互作用引起机体免疫异常2。在过去几十年里,SLE的治疗虽取得了一些进展,但仍有较高的复发率及病死率,未能实现更好的临床缓解。当前临床医生多使用免疫抑制剂、激素等传统 324内蒙古医科大学学报2023 年 6 月第 45 卷第 3 期药物治疗SLE,以上药物可起到控制疾病发作、减少复发的作用,但长期用药可引起广泛免疫抑制、增加感染风险、骨质疏松
9、症等问题。SLE患者仍面临着疾病反复发作、生活质量下降以及长期生存率降低等问题,因此需要更有效、更安全的靶向疗法来治疗SLE。1B细胞与SLE作为SLE的主要特征,免疫耐受的缺失可导致针对内源性细胞质和细胞核的自身免疫性反应,而产生可导致以上免疫反应的自身抗体的浆细胞被认为是SLE的标志。B细胞作为适应性免疫应答的主要组成部分,被认为是SLE发病机制的核心。B细胞主要通过以下三个功能参与发病过程:产生自身反应性抗体、与T细胞相互辅助作用、释放细胞因子介导免疫炎症反应。B细胞被过度激活、增殖后分化为可分泌自身反应性抗体的浆细胞。自身反应性抗体产生后可与自身抗原相结合,从而产生免疫复合物(immu
10、ne complex,IC),IC 可沉积于全身各组织器官,引起多器官、多系统的病变,包括肾脏病变、神经病变、血液病变等。除可产生包括抗ds-DNA等自身抗体外,在狼疮小鼠模型中不分泌自身抗体的B细胞对SLE的发生发展也具有重要作用。这提示包括B细胞向T细胞呈递抗原等作用在SLE 中也十分重要。有研究证明与健康者相比,SLE患者体内的B细胞是过度活跃的,并且TOLL样受体(TLR)的表达也是增加的3。以上作用都有可能诱发炎症反应。靶向B细胞治疗主要针对B细胞生长、活化和增殖的因子,以及不同B细胞亚群中表达的特定表面分子等导致其耗尽、失能或凋亡,从而起到减少自身反应性抗体产生的作用。已有大量国内
11、外研究证明相对于糖皮质激素、免疫抑制剂等传统治疗,靶向生物治疗具有不良反应小、复发率低、临床缓解率高等优点4。当我们在临床工作中遇到传统疗法失败或治疗效果欠佳的情况下是否可选择生物制剂以及如何依据患者个体差异选择适当的生物制剂至关重要。在本篇综述中总结了以贝利尤单抗为代表的一些生物制剂的作用机制、优缺点和研究进展。2B细胞相关靶向治疗2.1靶向细胞因子2.1.1靶向BAFF(BLyS)B细胞活化因子(BAFF)又称B淋巴细胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator,BLyS),在B细胞成熟、维持存活和激活中发挥重要作用。在SLE转基因的小鼠中发现BAFF基因的缺失可以预防疾病的
12、发生,而中和BAFF水平后可以改善狼疮的症状5,6。Bag等1在近30%的SLE患者中检测到了高水平的BAFF,以上研究提示BAFF的过度表达参与了SLE的发病过程,而抑制BAFF对B细胞的激活作用可使B细胞的活化、增殖减少,使产生自身反应性抗体的浆细胞受到抑制,从而减少循环中IC的沉积,进一步减轻组织、器官的损害。贝利尤单抗(belimumab,BLM)是2011年由美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准的首个用于治疗SLE的生物药物,也是目前唯一得到药物管理局和国家食品药品监督管理局(CFDA)批准的用于SLE患者的生物制剂。临床上主要用于治疗5岁以上儿童及成年经常规
13、治疗后仍有高疾病活动性、自身抗体阳性的SLE患者。作为一种重组人IgG1-单克隆抗体,BLM通过阻断其与 BAFF 受体(BAFF receptor,BAFF R)、跨膜激活剂和钙调亲环素配体相互作用分子transmem-brane activator and CAML(calcium-modulator and cy-clophilin ligand interactor),TACI、B 细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)的相互作用,拮抗可溶性受体的活性,抑制 B 细胞的生存和成熟5。BLISS-SC期试验主要研究了皮下注射BLM的安全性及有效性7,
14、BLM组在52周后达到SRI-4应答率高于对照组(61.4%vs 48.4%,P0.05),在降低疾病发病率方面BLM治疗组优于安慰剂组(60.6%vs68.6%,P0.05),在激素减量方面BLM组激素减量超过了25%,而安慰剂组激素减量为12%18%。两项期临床试验BLISS-52和BLISS-76以静脉注射BLM的方式评估了其对活动期SLE患者的疗效,与安慰剂组对比试验组均取到了疾病活动度的显著改善8,9。BLISS-SC 和BLISS-52、BLISS-76临床研究均验证了BLM的安全性,并可在一定程度上降低疾病复发风险、减少激素用量。在 BLISS-52 和BLISS-76的后期分析
15、中,与只接受标准治疗的安慰剂组相比,BLM的联合治疗显著降低了疾病发病率和血清活动度,并实现了更低的激素用量10。BLISS-LN 期临床试验研究了BLM对狼疮肾炎患者的疗效,治疗104周后,与安慰剂组相比BLM组降低了约 50%的肾脏相关事件或死亡风险,在BLISS-LN的事后分析中发现与安慰剂组对比,BLM组的第 24 周复发风险降低约 55%(HR=0.45,95%325Journal of Inner Mongolia Medical UniversityJune.2023Vol.45No.3Cl:0.28,0.72)9。综上,BLM有助于减少疾病活动度、减少器官损伤、提高临床缓解率。
16、目前BLM已投入到临床治疗,更适用于活动期、血清学活性较高及依赖于高激素用量的SLE患者,早期应用可获得更好的临床效益。2.1.2靶向 BAFF/APRIL泰它西普(Telitacicept)是一种新型的人源TACI-Fc融合蛋白,与针对BLyS起作用的 BLM 不同,Telitacicept 作为可同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的双靶点抑制剂,具有全新的药物结构和双靶点作用机制,可抑制B细胞的成熟、分化过程,降低机体免疫反应。于2021年3月在我国国内上市,临床上用于治疗经常规治疗仍具有高疾病活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者。在国内一项纳入了249例SELENA-SLEDAI评
17、分8分的SLE患者进行的b期临床试验中,治疗48周后160 mg Telitacicept治疗组SRI-4应答率显著高于安慰剂组(68.30%vs 33.90%),SELENA-SLEDAI评分改善4 分的患者改善率显著优于安慰剂组(77.80%vs 50.00%),在52周时的复发风险较安慰剂组降低了55.5%(试验登记号:CTR20150877),Telit-acicept的不良事件发生率与安慰剂组差异无统计学意义11。目前Telitacicept已于国内上市并应用于临床,是首个具有自主知识产权的BLyS/APRIL双靶标生物制剂。在SRI-4达标、SELENA-SLEDAI评分两个方面比
18、较BLM和Telitacicept,我们可以发现在BLM 的期临床试验中(NCT01345253)中经 BLM治疗 52 周后试验组 SRI-4 达标率、SELENA-SLE-DAI 评分下降4 分的患者均显著优于对照组(53.8%vs 40.1%)、(55.7%vs 42.2%),在 Telitaci-cept的b期临床试验中,经过48周治疗后的SRI-4达标率、SELENA-SLEDAI评分下降4分的患者均显著高于安慰剂组(68.3%vs 33.9%)、(77.80%vs50.0%),提示Telitacicept在SRI-4达标及SELENA-SLEDAI评分下降方面似乎优于BLM,但Te
19、litacicept的研究数据有限,而BLM早在2011年就已在国外获批上市且临床研究及临床应用更为成熟。而且由于目前尚缺乏两种药物的直接对比,后续可进一步展开针对两种药物在疗效与安全性方面的临床研究。2.1.3靶向型IFN 型IFN(IFN-)如IFN-、IFN-、IFN-是参与调节SLE炎症通路的细胞因子。其血清浓度与SLE 活动度呈正相关,且与肾脏和中枢神经系统损害有关25。阿尼鲁单抗(Anifrolumab)是一种完全人源化的单克隆抗体,结合IFN受体后有效抑制IFN-依赖的信号传导,从而抑制浆细胞分化12。2021年8月2日Anifrolumab在美国获批用于正在接受标准治疗的中、重
20、度 SLE 成年患者的治疗。其获批基于MUSE期临床试验和两项TULIP期临床试验。在MUSE期临床试验中(NCT01438489)13达到了主要及次要终点,该研究证实Anifrolumab能显著降低中、重度SLE的活动度。在TULIP-1的期临床研究中进一步评估了该药物的疗效和安全性,该研究未达到主要终点但达到了次要终点:第52周时BICLA 的缓解率、基线口服激素的患者在第 40 周至第 52 周给药剂量削减至7.5 mg/d 的比例、在基线红斑狼疮面积和严重性指数(cutaneous lupuserythematosus disease area and severity index,C
21、LASI)的活动性评分10的患者到第12周时评分50%的比例都表明300 mg剂量的Anifrolumab能使患者获益。TULIP-2的期临床研究中,在第52周观察到Anifrolumab组的狼疮综合评价指数(BICLA)缓解率为47.8%,显著高于安慰剂组的31.5%(P=0.001),由此可见Anifrolumab降低了SLE疾病活动度。此外,Anifrolumab组比安慰剂组有更高比例的患者在第 52 周实现了口服激素用量7.5 mg/d(51.5%vs30.2%,P=0.01)和CLASI第12周时评分下降50%(49.0%vs 25.0%,P=0.04)14。这提示 Anifrolu
22、mab可显著改善SLE患者病情、减少疾病活动度及激素用量。2.2靶向B细胞表面抗原2.2.1靶向CD19治疗 CD19是一种表达于B细胞的表面抗原,在 B 细胞成熟并最终分化为浆细胞的全过程表达。CD19通过调节B细胞受体(B cellreceptor,BCR)的依赖性和非依赖性方式调节B细胞的发育、增殖和分化15。奥贝利单抗(Obexelimab)是一种针对B细胞表面CD19分子的单克隆抗体,它能同时与B细胞表面的抑制性 Fc 受体 IIb 相结合抑制 B 细胞的活化16。Obexelimab还可抑制B细胞的钙转运、增殖和共刺激分子表达,从而抑制体液免疫。在健康受试者静脉或皮下注射Obexe
23、limab的期临床研究中(NCT02867098)未报道与药物相关的严重不良反应。在Obexelimab的随机双盲、安慰剂对照期临床试验(NCT02725515)中结果显示Obexelimab组临床改善率较安慰剂组高(42.0%vs 28.6%),治疗后患者复发率更低、感染率更低,对SLE患者的疾病活动度有很大改善16。326内蒙古医科大学学报2023 年 6 月第 45 卷第 3 期2.2.2靶向CD20治疗 利妥昔单抗(Rituximab)是一种嵌合抗CD20IgG1单克隆抗体,靶向于B细胞表面的CD20分子并破坏B细胞。利妥昔单抗的Fab区域可以与CD20相结合,其Fab区域招募单核细胞
24、、巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞等免疫效应细胞,导致B细胞通过凋亡、抗体依赖细胞介导的细胞毒性或抗体依赖吞噬作用被消耗。在两项随机、双盲、安慰剂探索性/期临床对照试验EXPLOR-ER(SLE)、LUNAR(LN)18中对 Rituximab 的疗效和安全性进行了评估。EXPLORER发现Rituximab治疗组与安慰剂组对比可以降低SLE的复发率和激素使用量,Rituximab 治疗组不良事件发生率与安慰剂组相近(37.9%vs 36.4%)。这提示 Rituximab可作为控制重度 SLE 的辅助疗法且具有安全性。LUNAR 试 验 中 Rituximab 治 疗 组 中 SLE 患 者
25、在ds-DNA抗体、补体水平和蛋白尿方面相比安慰剂组有显著改善13。随后进行的Rituximab和BLM的联合试验结果提示其序贯治疗是安全的,但在期临床试验中并没有显著改善狼疮肾炎,同时与BAFF相关的浆细胞也显著增加,会导致疾病的复发性增加。综上,Rituximab治疗难治性、中至重度非肾性SLE是有一定疗效的,序贯治疗的临床结果存在差异,但不可否认的是经过序贯治疗后自身反应性B细胞确实受到了显著抑制,其联合治疗可能会是未来的一种有价值的选择。2.2.3靶向CD22治疗 依帕妥珠单抗(Epratuzum-ab)是一种靶向B细胞表面CD22受体的人源化单克隆抗体,可以降低B细胞的活性和外周血中
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