TACE术联合TKI及PD-1单抗综合治疗进展期肝癌的临床疗效及安全性分析.pdf
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1、临床和实验医学杂志2 0 2 3年9月第2 2 卷第17 期14董小鹏,王丽娟,赵春霖,等血必净注射液对急性胰腺炎大鼠肺损伤及肺组织TLR4、NF-k B、T NF-表达的影响J:中成药,2020,42(11):3025-3030.15盖吉钦,倪雷,秦建民脂代谢在急性高血脂性胰腺炎预后评估中作用与意义J肝胆外科杂志,2 0 17,2 5(2):95-97.16李涛,费素娟。APOB/APOA1和TG/HDL-C对急性胰腺炎患者发生持续性器官衰竭的预测J胃肠病学和肝病学杂志,2 0 2 1,30(7):740-747.1813.17张月,徐瑞霞,张彦,等,血脂康对高脂血症患者低密度脂蛋白颗粒和氧
2、化型低密度脂蛋白的影响J中国动脉硬化杂志,2 0 2 0,28(3):229 232.【18 牛超峰,张立晶,张玲霞,等血脂康胶囊联合耳穴压丸对颈动脉粥样硬化患者血脂、炎症因子及颈动脉斑块的影响J现代中西医结合杂志,2 0 2 2,31(13):18 33-18 37.(收稿日期:2 0 2 3-0 4-17)D0I:10.3969/j.issn.1671-4695.2023.17.006TACE术联合TKI及 PD-1单抗综合治疗进展期肝癌的临床疗效及安全性分析李琪颜敏苏珂韩云炜何坤范娟(西南医科大学附属医院1肿瘤科;2 临床医学研究中心四川泸州6 46 0 0 0)【摘要】目的探讨肝动脉化
3、疗栓塞(TACE)联合抗血管生成药(TKI)及程序性死亡受体1(PD-1)单抗综合治疗进展期肝癌的临床疗效及安全性。方法纳入2 0 19 年9 月至2 0 2 1年9 月西南医科大学附属医院收治的10 8 例进展期肝癌患者,按治疗方式差异分为TACE+TKI组(n=60)及TACE+TKI+PD-1单抗组(n=48)。回顾性收集两组患者的临床资料,用倾向评分匹配(PSM)控制基线特征,分析PSM后两组患者临床疗效、生存情况,并对两组不良反应发生情况作统计分析。结果PSM后两组患者临床疗效比较,差异无统计学意义(P0.05)。截止至2 0 2 3年3月,TACE+TKI+PD-1单抗组PSM后中
4、位无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)分别为9.6 个月、17.0 个月,长于TACE+TKI组(6.4个月、10.8 个月),差异均有统计学意义(P0.05)。结论进展期肝癌患者应用TACE联合TKI或是TACE联合TKI及PD-1单抗均可获得较佳临床疗效,但后者可延长患者生存期,且不提高不良反应发生率。【关键词】癌,肝细胞肝动脉化疗栓塞抗血管生成药程序性死亡受体1单抗Clinical efficacy and safety analysis of TACE combined with TKI and PD-1D monoclonal antibody in the treatment
5、of advanced livercancer.LI Qi,YAN Min,SU Ke,et al.Department of Oncology,The Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou Sichuan 646000,China.Abstract Objective To investigate the clinical efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined withantiangiogenic
6、 drugs(TKI)and programmed death 1(PD-1)monoclonal antibody in the treatment of advanced liver cancer.Methods A totalof 108 patients with advanced liver cancer admitted to the Affiliated Hospital of Southwest Medical University from September 2019 to September2021 were included and divided into TACE+
7、TKI group(n=60)and TACE+TKI+PD-1 mab group(n=48)according to different treat-ment methods.Clinical data of the two groups were collected and baseline characteristics were controlled according to propensity score matching(PSM).The clinical efficacy and survival of the patients in the two groups after
8、 PSM were analyzed,and the occurrences of adverse reactions ofthe two groups were statistically analyzed.ResultsThere was no statistically significant difference in clinical efficacy between the two groups be-fore and after PSM(P 0.05).By March 2023,the median progression-free survival(PFS)and overa
9、ll survival(OS)of PSM in TACE+TKI+PD-1 monoclonal antibody group were 9.6 months and 17.0 months,which were higher than(6.4 months and 10.8 months)in TACE+TKIgroup,and the differences were statistically significant(P0.05).Conclusion TACE combined with TKI or TACE combinedwith TKI and PD-1 antibody c
10、an achieve better clinical efficacy in patients with advanced liver cancer,but the latter can prolong the survival ofpatients without increasing the incidence of adverse events.Key words Carcinoma,hepatocelluar;Hepatic arterial chemoembolization;Antiangiogenic agents;Programmed death receptor 1 mono
11、-clonal antibody肝癌系消化系统常见恶性肿瘤,患病率及病死率均较高 。据全球疾病负担报道,2 0 2 0 年新增肝癌病例达90.57 万,死亡人数达8 0.0 2 万,且预计2 0 40 年肝癌患病人数可攀升至140 万,死亡人数约有130 万2 。因基金项目:北京白求恩公益基金资助项目(编号:HR20012)*通讯作者:范娟,E-mail:fj-文章编号:16 7 1-46 9 5(2 0 2 3)17-18 13-0 5肝癌早期症状不显,多数患者首诊便已达中期甚至为进展期,已丧失外科手术机会,临床主要采用姑息治疗方案3。依据更新巴塞罗那肝癌分期(Barcelona clini
12、cliv-er cancer,BCLC)治疗建议,B期以肝动脉化疗栓塞(t r a n s c a t h e t e r a r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o n,T A CE)为标准化治疗方案,,C期(即进展期)以索拉非尼分子靶向治疗为首要选择4。但基于现实情况下,进展期肝癌患者肝 1814:功能及体能状态良好时应用TACE亦可获得较佳疗效,但受肿瘤负荷原因影响,仍有部分进展期肝癌患者临床疗效欠佳,且具有较高复发率5。因TACE、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)及程序性死亡受体1((pr
13、ogrammed death1,PD-1)单抗抗肿瘤机制不同,将三者联合可能发挥协同增效减毒作用,进而为进展期肝癌生存期延长提供助力。基于此,本文旨在探讨TACE术联合TKI及PD-1单抗综合治疗进展期肝癌的临床疗效及安全性。现将结果报道如下。1资料与方法1.1一般资料与分组回顾性纳人2 0 19 年9 月至2021年9 月西南医科大学附属医院收治的10 8 例进展期肝癌患者为研究对象。按治疗方式不同分为TACE+TKI组n=60)及 TACE+TKI+PD-1 单抗组(n=48)。经倾向评分匹配(propensity score matching,PSM)按1:1比例平衡混杂因素后,对照组、
14、观察组均纳人34例。经PSM控制后,两组基线资料比较,差异均无统计学意义(P0.05),具有可比性。见表1。本研究获经西南医科大学附属医院伦理委员会审查通过(批号:KY2020254)。表1两组基线资料比较【例(%)TACE+TKI 组TACE+TKI+PD-1基线资料(n=34)性别男性女性年龄(岁)6060肝癌类型乙型肝炎丙型肝炎其他Child-Pugh 分级ABECOG评分(分)12甲胎蛋白(g/L)40021.2纳入与排除标准纳入标准:(1)符合2 0 17 年颁布原发性肝癌诊疗规范6 的相关标准;(2)影像检查显示血管侵犯或肝外转移,肝功能 Child-Pugh A、B 级,美国东部
15、合作肿瘤小组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分1 2 分,经BCLC7分期为 C 期(即进展期)肝癌;(3)患者及家属对研究知情同意。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤;(2)临床资料缺失;(3)中途失访。1.3方法TACE+TKI组进行TACE+TKI治疗,具体Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol.22,No.17 Sep.2023单抗组(n=34)26(76.47)24(70.59)8(23.53)10(29.41)10(29.41)15(44.12)24(70.59)19(55
16、.88)22(64.71)25(73.53)3(8.82)1(29.41)9(26.47)8(23.53)24(70.59)23(67.65)10(29.41)11(22.35)24(70.59)22(64.71)10(29.41)12(35.29)14(41.18)16(47.06)20(58.82)18(52.94)17(50.00)20(58.82)17(50.00)14(41.18)方法如下:(1)TACE:患者取平卧位行全身麻醉处理后应用Selding技术于股动脉(右侧)进行穿刺,将5F鞘管置人腹腔或肠系膜动脉,应用数字减影血管造影明确病灶大小、数目、方位及供血动脉情况,于载瘤动脉选
17、择性插入微导管,将2 0 40 mg多柔比星瀚晖制药有限公司,国药准字:H33021980,规格:10 mg/支或50 0 1000mg氟尿嘧啶等化疗药物四川汇宇制药股份有限公司,国药准字:H20233518,规格:10 mL:0.5g 混合520mL碘油烟台鲁银药业有限公司,国药准字:H37022398制成乳剂经微导管途径进行化疗栓塞治疗,过程中若发现载瘤动脉血流阻滞,应停止乳剂注入。而后将导管撤除,治疗结束,术后4 8 周复查CT,观察病情控制情况,结合患者实际情况勘酌是否再次进行TACE治疗。(2)TKI:于TACE 治疗前、治疗后37 d口服TKI,以索拉非尼(BayerPharmaA
18、G,国药准字:H20130137,规格:2 0 0 mg/片)及仑伐替尼(EisaiCo.,Ltd.,国药准字:HJ20200044,规格:4 mg/片)为代表,前者初始应用剂量40 0 mg 口服,1 次/12 h,后者按患者体重决定用药剂量,若6 0 kg,行12 mg口服,1次/d;反之,行8 mg 口服,1 次/d,根据不良反应耐受性酌情下调用药剂量剂量。TACE+TKI+PD-1单抗组于TACE+TKI组基础上联用 PD-1单抗,即行3mg/kg卡瑞利珠值P值单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司,国药准字:0.3020.5821.5810.2091.2500.5350.0690.7930
19、.2690.6040.2390.6250.5340.462S20190027,规格:2 0 0 mg/瓶)静脉滴注,3周1次;或200mg信迪利单抗信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字:S20180016,规格:10 0 mg/瓶静脉滴注,3周1次;亦或是2 0 0 mg帕博利珠单抗MSDIreland(Carlow),国药准字:S20180019,规格:10 0 mg/4mL静脉滴注,3周1次。两组均在首次治疗后4 6 周完善各项生化检查,进行CT等影像学检查,并进行疗效评估。1.4疗效标准基于改良的实体瘤的疗效评价标准 8 :分完全缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展,统计客观缓解率(ob
20、jective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR),O R R(%)=(CR 例数+PR例数)/总例数10 0%;DCR(%)=(CR 例数+PR例数+SD 例数)/总例数10 0%。1.5观察指标观察两组生存情况及不良反应发生情况。(1)生存情况:采用电话或面对面形式进行随访,随访截止至2 0 2 3年3月,以首次进展、复发记录无进展生存期(progression-free survival,PFS),以死亡或末次随访为终点记录总生存期(overall survival,OS)。(2)不良反应发生情况:包括骨髓抑制(贫血、白细
21、胞减少、中性粒细胞减少等)、胃肠反应(腹泻、恶心、呕吐等)、皮肤不适(皮疹、手足综合征等)及肝肾损害(低蛋白血症、胆红素异常等)4 大类,且基于美国国立癌症研究所的不良事件通用术语标准5.0 版本9 予以分度,分I+度、II+IV度。临床和实验医学杂志2 0 2 3年9月第2 2 卷第17 期1.6统计学处理采用SPSS22.0软件对本研究数据进行处理,计量资料以均数标准差(xs)表示,组间比较采用t检验;计数资料以例或百分率(%)表示,组间比较采用检验;生存曲线以KaplanM e i e r 法绘制,行 Log-rank检验;P0.05)。见表2。表2 两组PSM后临床疗效比较【例(%)】
22、组别例数CRPRTACE+TKI 组340 12(35.29)9(26.47)13(38.24)12(35.29)21(61.76)TACE+TKI+341 15(44.12)11(32.35)7(20.59)16(47.06)27(79.41)PD-1 单抗组x值P值2.2两组生存情况比较截止至2 0 2 3年3月,TACE+TKI+PD-1单抗组PSM后中位PFS、O S均长于TA-CE+TKI组,差异均有统计学意义(P0.05)。见表4。例(%)骨髓抑制胃肠反应皮肤不适肝肾损害6(17.65)1(2.94)9(26.47)00.770一0.3801.00015.0.005.00图2两组P
23、SM后OS生存曲线II+IV级0000一1.0001.00020.0十TACE+TKI组-检M后+TACE+TKI+PD-1单拉组-检M10.0015.00os(个月)组别RTACE+TKI组TACE+TKI+PD-1单批组20.025.0030.0001(2.94)1.000:1816:志物均可对进展期肝癌患者预后产生独立影响。熊书名等17 研究表明,肝癌患者甲胎蛋白40 0 g/L时,预后更差,1、3、5年生存率仅为6 5.39%、53.6 3%42.9 7%。且肿瘤负荷越重,通常需经多次 TACE治疗,在满足治疗标准下适当增加TACE治疗次数有助于进展期预后改善18 。本研究统计初始基础
24、资料时亦证实两组甲胎蛋白、TACE治疗次数存在差异,经PSM按1:1控制资料偏倚后,两组基础资料可保持一致。本研究结果显示,TACE+TKI+PD-1单抗组的ORR、D C R 稍高于TACE+TKI组,但差异无统计学意义,至于中位PFS、O S均更长,提示进展期肝癌应用TACE+TKI+PD-1单抗或是TACE+TK治疗临床疗效相当,但TACE+TKI+PD-1单抗治疗可一定程度改善预后,延长患者生存期。原因为TACE+TKI+PD-1单抗可发挥协同作用机制,因TACE术后不可避免造成VEGF表达升高,增加进展期肝癌复发风险,联合应用TKI不仅可直接发挥抗肿瘤作用,且可对VEGFR产生抑制,
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