肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展.pdf
《肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展.pdf(4页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、中国实用神经疾病杂志 2023 年 10 月第 26 卷第 10 期Chinese Journal of Practical Nervous Diseases Oct.2023,Vol.26 No.10【摘要】帕金森病(PD)是以-突触核蛋白(-syn)为主要病理特征的第二常见神经退行性疾病。病理性标志物-syn 并不局限于 PD 患者的黑质致密部,在中枢神经、自主神经及肠神经系统中普遍存在。肠道微生物通过参与免疫、神经内分泌及神经调节实现与大脑之间的双向交流,维持宿主机体平衡和参与疾病的发生。在PD患者中,肠道-脑轴失调引起的胃肠道功能障碍可早于运动障碍10 a发生,提示PD发病起源于肠道传
2、播至大脑。Toll样受体(TLR)在微生物中通过识别病原相关分子模式(PAMP)在先天性免疫中发挥重要作用,该信号的失调参与了-syn的致病过程。肠道微生物失调对先天性免疫系统的过度刺激和增高肠道屏障的通透性,诱导局部和全身炎症的发生,促进-syn的传播。本文旨在揭示PD患者肠道-脑轴微生物群与TLR之间的关系,为PD治疗提供新的方向。【关键词】帕金森病;-突触核蛋白;肠道菌群;TOLL样受体;炎症【中图分类号】R742.5【文献标识码】A【文章编号】1673-5110(2023)10-1317-04基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:82160232);新疆医科大学研究生创新创业项目(
3、编号:CXCY2022012)张利杰1)刘燕2)郝梦蝶1)逯冉冉1)杨新玲1)1)新疆医科大学第二附属医院,新疆 乌鲁木齐 8300002)新疆生产建设兵团学院,新疆 乌鲁木齐 830002通信作者:杨新玲肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展DOI:10.12083/SYSJ.221757本文引用信息:张利杰,刘燕,郝梦蝶,逯冉冉,杨新玲.肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展 J.中国实用神经疾病杂志,2023,26(10):1317-1320.DOI:10.12083/SYSJ.221757Reference information:ZHANG Lijie,LIUYan,
4、HAO Mengdie,LU Ranran,YANG Xinling.Research progress ofintestinal flora and Toll-like receptor in Parkinson s disease J.Chinese Journal of Practical Nervous Diseases,2023,26(10):1317-1320.DOI:10.12083/SYSJ.221757Research progress of intestinal flora and Toll-like receptor in Parkinson s diseaseZHANG
5、 Lijie1),LIU Yan2),HAO Mengdie1),LU Ranran1),YANG Xinling1)1)The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,China;2)College of XinjiangProduction and Construction Corps,Urumqi 830002,ChinaCorresponding author:YANG Xinling【Abstract】Parkinson s disease(PD)is characterized
6、by-synuclein(-syn)is the second commonneurodegenerative disease with main pathological characteristics.Pathological markers-syn is not limited to thedense part of substantia nigra in PD patients,but widely exists in central nervous system,autonomic nervous systemand intestinal nervous system.Intesti
7、nal microorganisms realize two-way communication with the brain byparticipating in immunity,neuroendocrine and neuro-regulation,maintain the balance of host organism andparticipate in the occurrence of diseases.In patients with PD,gastrointestinal dysfunction caused by entero-brain axisdisorder may
8、occur ten years earlier than motor disorders,suggesting that the onset of PD originates from intestinaltransmission to the brain.Toll-like receptors(TLR)play an important role in innate immunity by recognizingconserved motifs in microorganisms,and their signal imbalance is involved in the pathogenes
9、is of-syn.Theexcessive stimulation of intestinal microbial imbalance on the innate immune system and the increased permeabilityof intestinal barrier activate the occurrence of local and systemic inflammation and promote the spread of-syn.Inthis review,the aim is to reveal the relationship between th
10、e gut-brain axis microbiota and TLR in PD patients,andprovide a new direction for the treatment of PD.【Key words】Parkinson s disease;-synuclein;Intestinal flora;Toll-like receptor;Inflammation综述1317中国实用神经疾病杂志 2023 年 10 月第 26 卷第 10 期Chinese Journal of Practical Nervous Diseases Oct.2023,Vol.26 No.10帕
11、金森病患病人数逐年增高,严重危害中老年人运动功能。帕金森病(Parkinson s disease,PD)病因尚不明确,大多认为与遗传、环境、免疫和年龄因素等相关。PD 病理主要表现为-突触核蛋白(-synuclein,-syn)异常折叠形成路易小体,聚集在黑质致密部,导致多巴胺能神经元进行性丢失,进而表现出相应的运动症状1。PD患者中,便秘、嗅觉减退、失眠等非运动症状可在运动障碍出现前10 a发生,严重降低了PD患者的生活质量2。BRAAK等3发现-syn 先出现在肠神经系统(enteric nervoussystem,ENS)和 迷 走 神 经 运 动 背 核(dorsal motornu
12、cleus of vagus,DMV)中,直至数年后才累积在中枢神经系统。PD小鼠模型证实了错误折叠的-syn在肠道累积并迁移至大脑的观点。PD患者的肠道运动障碍主要是由于微生物种属和数量的改变,肠道微生物在PD疾病进展中发挥重要作用4。肠道微生物除了维持肠道内环境的稳定和宿主生理功能,同时在 Toll 样受体(Toll-like receptors,TLR)中发挥作用,参与机体炎症的发生5。因此,本文重点阐述肠道微生物群和TLR在PD中的作用机制。1PD中微生物-肠-脑轴的相互作用微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain,MGB)是由神经激素和炎症因子介导的信息传递轴,在神
13、经内分泌系统和神经免疫系统的介导下,其在中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统之间传导信息。肠道细菌可通过多种途径刺激MGB轴影响神经系统6。肠道微生物可直接刺激ENS的传入神经元,通过迷走神经向脑发送信号。另外,肠道微生物的代谢产物可直接刺激MGB轴7,如肠道内的细菌酶能够产生D-乳酸和氨等具有神经毒性的代谢物,即使是产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)这种有益的代谢物也具有神经毒性。肠道微生物通过产生与人类相同的神经递质和激素,对人体和微生物本身造成影响8。MGB轴中的肠道微生物群通过产生多种TLRs的配体,这些配体在一定条件下发挥促炎症作用。肠道微
14、生物群的改变能破坏肠道上皮屏障激活TLRs的表达,触发下游信号通路,加重PD患者肠道和大脑的炎症和氧化应激反应9-10。综上,MGB通过直接或间接的方式参与PD的发病过程。2PD的胃肠功能障碍及病理研究PD的胃肠功能障碍主要包括唾液减少、吞咽困难、胃排空受损、便秘和排便功能障碍等,其中便秘早于运动障碍10 a出现11。研究表明原发性PD是导致患者肠道功能障碍的主要因素,可能通过中枢和外周机制介导。路易小体是PD中枢神经系统的主要病理表现,同时也存在于食管和肠道的肌间神经丛,提示PD可能影响ENS,并通过外周神经系统参与食管运动障碍和便秘的发生12-13。神经病理学研究提示,PD中的ENS和DM
15、V中含有异常折叠的-syn包裹体,且在早期就已积聚,DMV受累后可导致肌肉功能障碍、吞咽困难和胃食管反流,这些发现提示-syn的病理是以向心的方式进展,从ENS沿迷走神经到DMV,最后累积在中枢神经系统的更多区域14。结肠活检显示PD患者肠道黏膜下神经丛存在-syn免疫反应阳性神经元的积聚,在尸检和小涎腺活检中同时也检测到-syn的存在,由此可以看出-syn不仅局限于中枢神经系统,而且是类似阮病毒样在神经元之间传递。-syn的逆行运输(从肠到脑)可伴随顺行扩散(从脑到肠)15-16。此外,通过迷走神经切除术可消除病理蛋白从肠道向中枢神经系统的运输,降低PD发病的风险。综上,-syn并不局限于大
16、脑黑质部,而是通过肠道沿着神经元向上到达大脑内部,同时也可从黑质部播散至全身。3肠道菌群的改变对PD发生的影响研究提示,PD患者小肠细菌过度生长的比例高于正常人群。通过16S rRNA基因测序法测定PD患者和正常人粪便中的微生物组成,结果提示双歧杆菌科、乳酸菌科、肠杆菌科、乳杆菌科和普氏菌科的丰度有显著变化17,PD患者肠道菌群组成的改变与疾病的临床表型相关。PD受试者粪便样本分析表明,肠杆菌科水平与步态和姿势不稳的程度呈正相关。普氏菌科对PD的影响主要体现在两方面,一方面,普雷沃氏菌科通过参与合成肠道黏蛋白,当菌群丰度降低后,黏蛋白合成减少增加了肠道的通透性,导致细菌内毒素暴露和肠道炎症反应
17、的发生,-syn过表达后通过MGB轴参与PD的发生;另一方面,普雷沃氏菌科丰度降低,SCFAs生成减少,SCFAs在肠道中的免疫调节能力下降和抗炎作用减弱,在PD的肠道神经炎症中发挥作用18-20。在基因组水平上,PD菌群中涉及脂多糖生物合成和型细菌分泌系统的基因较多,脂多糖在TLRs配体中扮演重要角色。在一个无菌动物模型中发现肠道菌群在影响肠上皮屏障的同时,可通过MGB轴影响紧密连接蛋白1318中国实用神经疾病杂志 2023 年 10 月第 26 卷第 10 期Chinese Journal of Practical Nervous Diseases Oct.2023,Vol.26 No.1
18、0的表达,当紧密连接表达降低时可增高血脑屏障的通透性21。研究表明PD患者早期采取三联活菌制剂调理肠道菌群,可明显减轻患者便秘症状,缓解焦虑、抑郁等不良心理状态,提高睡眠质量22-23。综上,肠道菌群数量和丰度的改变通过影响肠道通透性和分子间的传递进而影响大脑。4Toll样受体在MGB轴中的作用先天免疫系统作为抵御微生物入侵的第一道防线,在感染早期识别中至关重要。先天免疫通过多种模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)感知微生物的存在,PRRs主要识别进化保守的分子结构,如 病 原 相 关 分 子 模 式(pathogen-associatedmol
19、ecular pattern,PAMP)24,该模式在多种感染性微生物中广泛表达,对其自身的生存至关重要。TLRs不仅被PAMPs激活,还被组织损伤过程中产生的内源性分子损伤相关的分子模式(damage associatedmolecular patterns,DAMPs)激活,首先激活急性免疫反应,其次调节随后的适应性免疫反应25-26。尽管微生物是TLR配体的主要来源成分,但肠道对TLR配体有较高的耐受性。生理情况下,肠上皮细胞只表达少量的TLR。相反,肠道微生物群的改变或肠道上皮屏障受损可激活TLRs,触发PD患者肠道、大脑炎症和氧化应激反应的发生27-28。TLR存在多种亚型,其中以T
20、oll样受体2(Toll-like receptor-2,TLR2)和Toll样受体4(Toll-like receptor-4,TLR4)最为重要。研究表明PD患者死后脑组织中TLR2表达水平升高,发现TLR2水平与病理-syn的积累相关,TLR2在神经元和小胶质细胞上均有表达29-30。然而,在PD患者大脑中,TLR2在神经元而非胶质细胞中的表达随疾病分期的增加而显著增加,且TLR2表达局限于-syn阳性的神经元中31,神经元TLR2的激活能增加内源性-syn的水平。此外,-syn可增加TLRs的表达,提示 PD 中-syn 积累的区域内可能存在TLR2的增加32。TLR2激活后溶酶体降解
21、途径受损,肠道内炎性因子增加致肠道屏障作用受损,通过诱导机体的炎症反应和-syn的累积加重PD的进展。中枢神经系统细胞中的TLR4对细胞因子分泌和小胶质细胞吞噬活性等多种免疫功能至关重要。TLR4的缺失可通过NF-B、AP-1和炎性小体途径阻止PD相关神经炎症的发生,TLR4的激活可促进神经退行性疾病的进展32。研究表明TLR4在小胶质细胞中高表达,并可能在PD过程中被激活,因此可以认为小胶质细胞表型切换与TLR4激活之间存在一定关系,这可能在PD中具有临床意义。在肠道微生 物 中,肠 杆 菌 科 的 增 加 使 血 清 脂 多 糖(lipopolysaccharides,LPS)水平上升,L
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 肠道 Toll 受体 帕金森病 中的 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。