2022版欧洲肿瘤内科学会免疫治疗毒性管理指南解读.pdf
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1、 国际循证指南共识 99肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期【摘要】以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗领域带来了巨大的成功。随着免疫治疗应用患者人群的迅速扩充,免疫相关不良事件也得到了越来越普遍的报道,免疫治疗毒性的管理也愈发成为肿瘤临床诊治的重点问题。时隔5年后,欧洲肿瘤内科学会发布了第2版免疫治疗毒性管理指南,对现有证据进行了梳理和更新。本文基于新版指南内容并结合临床实践,对2022版指南的亮点、不足之处以及理念上的转变予以讨论。【关键词】免疫治疗;免疫相关不良事件;毒性管理A prospective of the 2022 European Society
2、 of Medical Oncology clinical practice guideline for the management of toxicities from immunotherapyZhang Zhening,Xie Tong,Shen Lin,Peng Zhi(Department of Gastrointestinal Oncology,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Peking University Cancer Hospital&In
3、stitute,Beijing 100142,China)Corresponding author:Peng Zhi,E-mail:【Abstract】Cancer immunotherapy,represented by immune checkpoint inhibitor,has brought a huge success to the field of cancer therapy.With the rapid expansion of the population of patients treated with immunotherapy,immune-related adver
4、se events have been more and more commonly reported,and the optimized management of immunotherapy toxicities has become a key question in the field of clinical oncology.Five years later in 2022,the European Society of Medical Oncology published the second edition of the guideline for the management
5、of toxicities from immunotherapy,which updates and summarizes the current evidence.Based on the materials of the guideline and our clinical experiences,this article discusses the highlights,shortcomings,and conceptual changes of this updated guideline.【Keywords】Immunotherapy;Immune-related adverse e
6、vents;Toxicity management2022版欧洲肿瘤内科学会免疫治疗毒性管理指南解读张哲宁,谢通,沈琳,彭智(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京100142)基金项目:北大医学青年科技创新培育基金(BMU2022PYB026)通信作者:彭智E-mail:1 概览近年来,以免疫检查点抑制剂(immune check-point inhibitor,ICI)为代表的免疫治疗在包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等多个瘤种中取得了成功。众多适应证的获批使得接受免疫治疗的患者群体不断扩充。但与此同时,无论在临床试验还是真实世界
7、中,免疫治疗相关毒性均被广泛报道。如何识别、诊断和管理免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs),尤其是致命性免疫治疗毒性,已然引起临床专家的重视。2022年10月18日,Annals of Oncology在线发表了2022版欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology,ESMO)临床实践指南:免疫相关不良事件的诊断、治疗和管理1(以下简称2022版指南)。2022版指南对比2017版指南提供了诸多内容上的补充,但仍存在部分局限之处2。因此,笔者着重阐述2022版指南更新的要点和不足,并尽可能展现指
8、南更新反映出其理念的革新,希冀本文能够促进广大肿瘤科医生对免疫相关毒性管理的理解和交流。2 总体原则2022版指南对irAEs管理的一般流程、免疫抑制剂药物种类和恢复ICI治疗或再挑战的策略给予了总结性的陈述。这一部分强调在对irAEs管理前首先应明确个体化治疗目标(例如确立一个维持抗DOI:10.12151/JMCM.2023.02-07肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期100 国际循证指南共识肿瘤疗效与生活质量的平衡状态,而非仅考虑不良反应的缓解)。相较2017版指南,2022版指南加强了对免疫抑制(如类固醇制剂、细胞因子拮抗剂等)风险的审查。笔者认为,随着临床医生对i
9、rAEs认识的深入,绝大多数irAEs可以得到良好的控制。但免疫抑制治疗本身的不良反应也不容忽视(例如激素带来的机会性感染、骨质疏松等),如管理不当则可成为限制患者有质量生存的不利因素。由此可见,irAEs的药物治疗策略并非一成不变,各种治疗的优劣和使用时机可能因时而异、因人而异。2022版指南还首次提及了发生3级或4级irAEs后再挑战ICI的可能情形。以上几种临床问题的解决均依赖多学科讨论作为支持,强调个体化方案的制订,这是2022版指南反映的重要理念之一。3 免疫相关皮肤毒性免疫相关皮肤毒性是最常见的irAEs,但很少为严重事件,一般也不会影响治疗的持续性。2022版指南未对类固醇激素和
10、免疫抑制治疗的用法用量进行更新,但强调了在ICI使用前即对患者的皮肤和黏膜进行全面评估检查的必要性。笔者认为这是皮肤irAEs的高发生率所致。但遗憾的是,2022版指南未能详细说明评估的具体模式,以及如何判断皮肤改变与irAEs的关联性。这些问题需要通过将来的高质量临床研究予以进一步解答。2022版指南还强调了鉴别诊断的重要性,尤其是对DRESS综合征、Lyell综合征和Stevens-Johnson综合征等严重情形的识别,并推荐予以专科处置。中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021额外补充了一种与卡瑞利珠单抗使用相关的皮肤毒性,即反应性皮肤毛细血管增生症的识别和
11、处理3。类似地,对于ESMO指南中有缺陷的部分,临床肿瘤医生亦可参考包括CSCO指南在内的其他指南,寻找其中互补的循证依据。4 免疫相关内分泌毒性免疫相关内分泌毒性也是较为常见的irAEs,但内分泌irAEs往往预示着腺体功能的不可逆损害,因此发生内分泌irAEs的患者时常需要终身接受激素替代治疗。2022版指南针对不同甲状腺疾病阐述了相应的监测与处理流程,包括Graves病的抗甲状腺毒症治疗和炎症性疼痛的管理;还根据不同免疫治疗类型例如靶向程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphoc
12、yte antigen-4,CTLA-4)给予了不同的甲状腺功能检测流程,并针对不同检测结果提供了详实的处理建议,这对临床实践工作具有很强的指导意义。值得注意的是,2022版指南推荐仅在发生 3级甲状腺irAEs时才考虑中断ICI治疗,这与其他irAEs的处理原则有所不同。针对免疫性垂体炎和肾上腺皮质功能不全两种irAEs,2022版指南与2017版指南的推荐建议大致相同。关于免疫相关糖尿病合并酮症酸中毒这一表现,2022版指南不推荐高剂量糖皮质激素,而建议采取包括静脉注射胰岛素、矫正液体流失、监测电解质等常规内科治疗手段。笔者认为,免疫相关内分泌毒性的治疗方法相对成熟和固定,且irAEs的存
13、在几乎不会影响继续使用ICI。肿瘤科医生应充分与内分泌科医生协商合作,以更好地改善发生内分泌irAEs患者的生活质量。5 免疫相关肝脏毒性免疫相关肝脏毒性在临床上亦较为常见,轻重程度不一。2022版指南在肝功能规律监测和不良反应管理流程方面无明显改动,但详细阐述了排查其他导致肝损伤或肝炎的继发性因素的措施,以及介绍了免疫相关肝炎的典型病理特征。针对激素无应答型重症免疫相关肝损伤,2022版指南推荐了附加免疫抑制治疗措施,例如吗替麦考酚酯、托珠单抗、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素或抗胸腺球蛋白。笔者认为,由于肝功能异常的诱发因素众多,在临床实践中可能经常面临掺杂药物性肝损伤、肿瘤进展、胆道梗阻等多种
14、因素,而针对不同情况的治疗措施可能截然不同,因此鉴别诊断意义重大。然而遗憾的是,2022版指南未能结合实验室检查,详细说明鉴别诊断的具体流程,具体的鉴别诊断范式需要肿瘤科医生借鉴肝病专科指南和肝脏病学专家协助。令人鼓舞的是,2022版指南首次描述了两种罕见irAEs的管理要点:免疫相关胆管炎和免疫相关胰腺炎,强调了继发因素筛查的必要性,推荐免疫性胆管炎患者接受熊去氧胆酸和激素治疗。显然,这两种罕见irAEs的最佳管理途径尚不明确,未来有待进一步探索。国际循证指南共识 101肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期6 免疫相关胃肠道毒性免疫相关胃肠道毒性也是十分常见的irAEs,其
15、发生时间可在ICI开始后数周至数月。2022版指南对分级为1 4级的免疫相关小肠结肠炎均给予了详细的管理建议。同时,接受ICI治疗的患者在出现1级以上腹泻时,指南均推荐进行肠镜检查和活检。考虑到显微镜下结肠炎(包括淋巴细胞型和胶原型两种情形)仅能通过病理检查加以识别和区分,笔者认为肠黏膜活检应当更加积极,其意义在肠镜表现正常时更具价值。由于ICI重启后,免疫相关小肠结肠炎再发的风险较高,2022版指南更鼓励恢复ICI治疗应结合患者潜在风险-获益比,在多学科团队参与的基础上进行讨论,为患者提供个性化的治疗建议。ICI联用免疫抑制剂(如托珠单抗或英夫利西单抗)具有预防消化道irAEs发生的理论基础
16、,但其临床应用价值,特别是考虑到随之带来的机会性感染的风险,还有待前瞻性研究更加细致的评估。7 免疫相关肺毒性免疫相关肺毒性的总体发生率较低,但重症患者比例高,部分可危及生命。2022版指南推荐对所有经免疫治疗后出现呼吸困难症状的患者均详细检查,尤其推荐计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查,以排除感染、肿瘤进展、肺栓塞、心脏事件和胸膜病变等其他情况。在符合指征的情况下,2022版指南也推荐积极进行支气管镜和肺泡灌洗液检查以排除其他可能存在的肺损伤因素。2022版指南未否定既往存在基础肺病(例如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎)的患者使用ICI治疗的可能,而是推荐医生在
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