阻塞性睡眠呼吸暂停的药物治疗研究进展.pdf
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1、基金项目:江苏省自然科学基金()通信作者:童嘉毅,:阻塞性睡眠呼吸暂停的药物治疗研究进展李胜男谢亮童嘉毅(东南大学附属中大医院心内科,江苏 南京 ;中国人民解放军东部战区总医院心内科,江苏 南京 )【摘要】阻塞性睡眠呼吸暂停()是睡眠呼吸障碍中最常见的一种,其特征是睡眠期间上呼吸道部分或完全塌陷反复发作,可导致严重的神经认知和心血管损害。持续气道正压通气是 的一线治疗,可以改善大多数患者的嗜睡、生活质量和血压。但是其对心血管结局事件的预防作用尚存在争议,同时,患者接受持续气道正压通气治疗的依从性较差。因此,目前迫切需要探索新药物疗法来帮助许多不能或者不愿使用当前治疗方案的 患者。现对 治疗药物
2、的类别、机制以及影响进行综述。【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停;药物治疗;乙酰唑胺;螺内酯;钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂;大麻素类;托莫西汀【】,(,;,)【】(),【】;阻塞性睡眠呼吸暂停(,)是睡眠障碍常见的一种类型,其特点是睡眠中反复发作的上气道阻塞和缺氧。据估计,成人中度至重度 的患病率为 。不但对患者的生活质量产生严重影响,甚至会危害患者生命安全,未经治疗的重度 患者的病死率是普通人群的 倍,已经成为全球范围内的一项重大的公共卫生挑战 。会导致间歇性低氧血症、睡眠碎片化和胸膜腔内压大幅波动,这些事件会导致交感神经系统活性升高,下丘脑 垂体 肾上腺轴的激活,以及活性氧物质的产生,从而导致血
3、压升高、代谢失调、全身炎症和内皮功能障碍 。这些异常可能是临床高血压、型糖尿病以及冠状动脉和脑血管疾病的前兆 。曾经 被认为是一个纯粹的解剖学问题,但是目前研究 显示为 的 患者存在非解剖特征异常,进一步探讨非解剖学因素对于 的发展是必要的。这种思维方式的转变为 药物治疗的研究奠定了基础,药物治疗的方法是许多不能或不愿使用当前治疗方案(如持续气道正压通气)的 患者所迫切需要的 。现通过文献回顾,概述了 潜在的发病机制,对不同类型药物的治疗效果进行总结,以期为 的治疗提供更多依据。发病机制目前认为 的发病机制是多因素的,主要包括上气道结构因素的临界闭合压(,)增高、低觉醒阈值(,)、通气不稳定影
4、响的高环路心血管病学进展 年 月第 卷第 期 ,增益(,)以及上气道肌肉反应性(,),统称为 模型 。另外,导致口腔空间减少的解剖学特征可能会导致 的发生 。肥胖是 疾病的重要危险因素,上呼吸道和胸腔周围的脂肪沉积可能会促进 的发展 。体液的重新分布也会影响 的严重程度,卧位睡眠期间体液重新分布到上半身可能会加剧上呼吸道的塌陷,从而加重 。血浆醛固酮水平升高也可能与 严重程度有关 。全面了解其发病机制及危险因素可以为治疗和预防 带来更多新的可能。的药物治疗目前治疗药物主要包括抗高血压药、降血糖药、抗炎药 免疫抑制剂、抗抑郁药以及合成大麻素等(见表 )。表 常见药物及其作用机制药物作用机制作者(
5、年份)循证医学等级评价乙酰唑胺碳酸酐酶抑制剂,通过诱导肾脏代谢性酸中毒和其他复杂效应增加了通气量,抑制了二氧化碳的波动 等 ()随机对照研究可以改善患者血压、睡眠呼吸障碍螺内酯醛固酮受体拮抗剂,抑制夜间体内体液转移和影响睡眠期间上气道肌肉的功能 等 ()队列研究单药或与其他利尿剂联合使用都可改善 恩格列净 ,通过渗透性利尿作用,改善由于夜间体液转移而导致的上气道塌陷加重;减轻体重 等 ()等 ()随机对照研究系统综述可以改善患者的体重,降低并发症发生和 的新发风险利拉鲁肽 受体激动剂,增加胰岛素分泌,减少胰高血糖素分泌,减缓胃排空,导致体重减轻 等 ()随机对照研究可以改善 患者的 、体重、收
6、缩压和 富马酸二甲酯抗炎、免疫调节 等 ()随机对照研究可以改善患者 严重程度米氮平增加 或去甲肾上腺素的突触浓度 等 ()随机对照研究部分试验显示出可以降低患者 ,但具体疗效仍有待评估屈大麻酚抑制呼吸暂停,并在睡眠期间增加上气道扩张肌活动 等 ()等 ()队列研究随机对照研究可以降低 患者的 托莫西汀联合奥昔布宁托莫西汀:通过抑制再摄取增加去甲肾上腺素浓度奥昔布宁:阻断平滑肌上的毒蕈碱受体 等 ()等 ()随机对照研究队列研究托莫西汀联合奥昔布宁发挥协同作用降低 患者的 注:,钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂;,胰高血糖素样肽 ;,呼吸暂停低通气指数;,糖化血红蛋白;,羟色胺。抗高血压药 乙酰唑
7、胺乙酰唑胺是一种具有利尿特性的碳酸酐酶抑制剂,通过诱导肾脏代谢性酸中毒和其他复杂效应增加了通气量,抑制了二氧化碳的波动,从而抑制了呼吸驱动(即较低的环路增益),因此在 治疗中得到了应用。等 开展的一项对 例中重度 男性患者的研究中,比较了仅使用乙酰唑胺、仅使用持续气道正压通气与乙酰唑胺联合持续气道正压通气三者的疗效。周后,所有患者的呼吸暂停低通气指数(,)均有所降低,且乙酰唑胺联合持续气道正压通气疗法改善患者睡眠呼吸障碍症状最明显。因此,碳酸酐酶抑制剂很有可能成为 药物治疗的潜在靶点。醛固酮拮抗剂近年来有研究显示,在难治性高血压患者中,醛固酮水平与 严重程度独立相关。潜在的机制是醛固酮水平升高
8、,通过增加夜间体内体液转移以及影响睡眠期间上气道肌肉的功能来加重 。等 研究发现螺内酯与其他利尿剂如噻嗪类利尿剂美托拉宗、袢利尿剂呋塞米等联合使用可以一定程度上改善 。目前螺内酯单独给药或与其他利尿剂联合使用都有可能成为 治疗的潜在药物。降血糖药 钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂(,)是一类新型的口服降血糖药,有减轻体重的作用。它通过抑制近端小管中的钠 葡萄糖共转运蛋白 减少对葡萄糖的重吸收,从而降低血浆葡萄糖的浓度 。越来越多的证据 表明,可以降低 的严重程度。等 研究发现恩格列净不仅能明显降低 患者的体重,减少心血管、肾脏并发症的发生,还可能降低新发 的风险。等 还
9、发现 可以改善 患者睡眠期间的低氧血症和白天过度嗜睡症状,可能成为 的有效治疗方法。由此可见,对 以及其并发症的治疗可能存在重要的临床价值。心血管病学进展 年 月第 卷第 期 ,然而,改善 的机制尚不完全明确。一种可能的机制是通过渗透性利尿作用,改善由于夜间体液转移而导致的上气道塌陷加重,从而减轻患者的 严重程度。另外,与袢利尿剂相比,可减少血浆容量并减弱交感神经张力,从而降低血压,并使昼夜交感神经活动节律正常化 。另一种可能的机制是 通过减轻体重间接改善 。等 研究发现使用 可以减少心外膜脂肪。而心外膜脂肪是心血管风险的标志物,且与 严重程度相关。因此,可通过减重改善 严重程度以及降低心血管
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