脂蛋白相关磷脂酶A2与冠状动脉粥样硬化性心脏病.pdf
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1、197国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis,July 2023,Vol.50,No.4脂蛋白相关磷脂酶A2与冠状动脉粥样硬化性心脏病辛权达 赵丽敏 赵兴胜【摘要】脂蛋白相关磷脂酶 A2(Lp-PLA2)与冠状动脉斑块的稳定性相关,已成为冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的独立预测因子。Lp-PLA2 可预测急性冠脉综合征(ACS),评估经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的预后。虽然 Lp-PLA2 抑制剂达普拉缔(Darapladib)期临床试验效果不佳,但目前研究发现运动及他汀类药物能降低 Lp-PLA2 水平。该文介绍Lp-
2、PLA2 的性质和对冠心病相关的预测价值及目前降低 Lp-PLA2 的方法。【关键词】冠状动脉粥样硬化性心脏病;脂蛋白相关磷脂酶 A2;经皮冠状动脉介入术doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2023.04.002基金项目:国家自然科学基金(82060081)作者单位:010110 呼和浩特,内蒙古医科大学内蒙古临床医学院(辛权达,赵丽敏);010017 呼和浩特,内蒙古自治区人民医院心内科(赵兴胜)通信作者:赵兴胜,E-mail:世界卫生组织的数据显示,心血管疾病是世界人口最主要的死亡原因1,其中冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的死亡率在心血管疾病中稳居第一。脂蛋白相关
3、磷脂酶 A2(Lp-PLA2)与应激反应密切相关,可促进动脉粥样硬化的形成,是冠心病的独立危险因素2。1 Lp-PLA2的性质1.1 Lp-PLA2的生物学特性Lp-PLA2 属于 PLA2 超家族,由 441 个氨基酸残基组成,是一种不依赖 Ca2即可发挥作用的乙酰水解酶3。Lp-PLA2 可以特异性识别血小板活化因子(PAF)Sn-2 位点上的磷脂酰胆碱,因此早期也被称为血小板活化因子乙酰水解酶4。Lp-PLA2 主要由巨噬细胞、T 淋巴细胞、单核细胞以及动脉粥样硬化斑块中的肥大细胞产生,小部分来源于肝脏、主动脉细胞、脂肪细胞5,主要存在于易损斑块的坏死核心和纤维化帽内6。血浆中 70%8
4、0%的 Lp-PLA2 与低密度脂蛋白(LDL)结合,20%30%与高密度脂蛋白(HDL)结合7。1.2 Lp-PLA2对炎症反应的两面性Lp-PLA2 在血浆中与 LDL 结合时,可水解LDL 表面的氧化磷脂,生成促炎和促动脉硬化的 2 种副产物,即溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(oxNEFA)8。其中 LysoPC 以内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)、单核/巨噬细胞、T 细胞和中性粒细胞为靶细胞,影响细胞活力、炎症细胞去向及 EC9和 SMC 的功能,并诱导相关的氧化应激反应。除此之外,LysoPC 和 oxNEFA 还能上调黏附分子,介导炎症反应的产生,激活白细
5、胞,使其产生细胞因子白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-,诱导平滑肌细胞向内膜迁移,促进斑块内巨噬细胞坏死和凋亡10。Lp-PLA2 还具有一定的抗炎作用。具体机制为:(1)Lp-PLA2 具有水解 PAF 中乙酰基的能力。PAF 能够刺激 LDL 氧化,参与单核细胞分化为促炎巨噬细胞,吞噬氧化的 LDL,还可以促进泡沫细胞的形成和斑块的生长和破裂11。(2)Lp-PLA2能够催化降解氧化磷脂(oxPL)12。oxPL 是在正常生理或病理状态下产生的磷脂氧化产物,在动脉粥样硬化的早期,oxPL 有助于免疫系统的激活,而在后期,它在血小板聚集和斑块破裂中发挥作 用13。(3)与血浆 HDL 结合的
6、Lp-PLA2(HDL-Lp-PLA2)能够抑制 HDL 介导的 LDL 氧化,阻止其诱导的细胞激活14。对易发动脉粥样硬化小鼠静脉注射正常人类的 HDL-Lp-PLA2 后发现,小鼠动脉壁中巨噬细胞和平滑肌细胞减少15,证明其有降低动脉粥样硬化发生的作用。1.3 Lp-PLA2与冠心病相关的基因多态性2021 年,Ma 等16采用聚合酶链反应(PCR)和直接 DNA 测序技术分别对 Lp-PLA2 基因的198国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis,July 2023,Vol.50,No.4V279F、V379A 和 R92H
7、的 3 个位点进行研究,证实冠心病患者与对照组 R92H 频率的差异有统计学意义(P0.05),而其余 2 个基因位点频率的差异则无统计学意义。但既往研究认为,韩国人群中 Lp-PLA2 基因的 V279F 位点对冠心病的发展具有保护作用17,V379A 位点可能与中国北方人群缺血性卒中的发生密切相关18。1.4 Lp-PLA2与动脉斑块稳定性的关系Lp-PLA2 参加动脉粥样硬化的发展,并与斑块稳定性相关,被认为是冠心病的独立危险因素。我国 1 项研究对患者颈动脉进行彩色多普勒超声检查,将颈动脉内膜厚度大于 1.5 mm 的患者设为斑块形成组,根据斑块形态、回声强度及纤维帽厚度等进一步将患者
8、分为易损斑块组、稳定斑块组和混合斑块组。去除混杂因素后发现,Lp-PLA2 与斑块易损性显著相关,且诊断动脉粥样硬化的特异性和敏感性较高19。随着腔内影像学的发展,临床可以通过血管内超声(IVUS)判断冠状动脉内斑块形态,这进一步证实 Lp-PLA2 与冠心病患者斑块形态之间的关系。胡蓉等20应用 IVUS 对行冠状动脉造影患者的冠状动脉斑块进行分组,结果显示易损斑块组Lp-PLA2 水平高于稳定斑块组和对照组,说明 Lp-PLA2 水平与斑块的稳定性呈负相关,临床上联合检测 Lp-PLA2 与超敏 C 反应蛋白可更好识别易损斑块。由于 Lp-PLA2 与斑块稳定性存在较强的关联,斑块破裂时往
9、往伴随心脑血管不良事件的发生,因此可将其作为脑卒中、冠心病患者的筛查指标。2 Lp-PLA2对冠心病的预测作用2.1 Lp-PLA2对急性冠脉综合征(ACS)的预测作用临 床 上 ACS 包 括 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死(STEMI)、非 ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及不稳定性心绞痛(UA),其中斑块破裂是 ACS发 生 的 主 要 原 因。Wei 等21发 现 急 性 STEMI患者 Lp-PLA2 水平明显高于正常冠状动脉组(236.38 g/L 对 156.54 g/L)。Yang 等22选 取 180 例 ACS 患者(实验组)与 60 名健康者(对照组),实验组
10、又分为 UA 组、NSTEMI 组和 STEMI组 3 个亚组,结果发现所有亚组的 Lp-PLA2 水平均高于对照组,Lp-PLA2 水平与患者 Gensini 评分及冠状动脉病变数量呈正相关。除与健康人群比较之外,有研究发现 ACS 患者 Lp-PLA2 水平显著高于稳定性冠心病患者,这与斑块稳定性有关,Lp-PLA2 对早期 ACS 的诊断具有很高的预测价值23。2.2 Lp-PLA2对社区健康老年人心血管事件的预测作用Wang 等24通过问卷调查研究了 1 257 名无冠心病且年龄大于 55 岁的社区居民,检测其静脉血Lp-PLA2 水平后分组,随访 5 年观察居民的心血管事件发生率,生
11、存曲线证实高水平 Lp-PLA2 能够增加居民心肌梗死、心血管死亡事件的发生率。同时该研究在应用 Cox 回归分析调整了冠心病的危险因素和颈动脉粥样硬化状态后发现,高 Lp-PLA2组和 Lp-PLA2 正常组出现心肌梗死和心血管死亡事件的风险比分别为 1.9 和 1.78。因此对老年人进行常规的 Lp-PLA2 检查并早期进行干预,可以降低其心血管事件发生风险。2.3 Lp-PLA2水平对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者预后的预测作用PCI 因其创伤小、并发症少的优势成为治疗冠心病的常用方案。研究发现,Lp-PLA2 可以预测PCI 患者的预后。国内 1 项研究对 651 例 PCI 患者
12、随访 2 年,多因素回归分析示,高水平 Lp-PLA2 是PCI患者全因死亡率和再住院率的独立预测因子25。国内另 1 项 3 年随访研究指出,高水平 Lp-PLA2 能够增加 PCI 患者支架内再狭窄率及主要不良心血管事件风险26。该研究定义高 Lp-PLA2 的临界值为 223 g/L,认为当 Lp-PLA2 超过此值时,社区老年人出现心血管事件的概率会大大提高。3 降低Lp-PLA2的方法达普拉缔(Darapladib)是选择性 Lp-PLA2 可逆抑制剂,能够降低血浆内 Lp-PLA2 水平,暂缓冠状动脉斑块坏死核心的进展27,但其期临床试验(STABILITY)没有达到预期结果。该试
13、验纳入 15 828 例稳定性冠心病患者,分为 Darapladib 药物实验组和安慰剂对照组,中位随访时间为 3.7 年,主要终点为心源性死亡、心肌梗死、卒中的复合终点,结果发现实验组与对照组主要终点发生率的差异无统计学意义28。另 1 项前瞻性临床试验指出,Darapladib 虽然能够显著降低 Lp-PLA2 活性,但并不能改善冠心病患者冠状动脉的内皮功能。因此,目前普遍认为 Darapladib 并不能作为高 Lp-PLA2冠心病患者的治疗药物29。199国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis,July 2023,Vol.
14、50,No.4低剂量他汀类药物联合依折麦布能够增加斑块纤维帽厚度,降低 Lp-PLA2 水平,增加易损斑块的稳定性30。日本的 1 项研究发现,人枯草溶菌素转化酶 9 抑制剂联合阿托伐他汀能够降低高脂血症人群中 Lp-PLA2 水平,但具体机制尚不明确31。除 药 物 外,适 当 运 动 也 可 降 低 Lp-PLA2。6 min 步行实验与最大耗氧量相关,可用于确定运动处方的强度。有研究指出,PCI 患者在 6 min 步行实验指导下进行 12 周的运动康复,Lp-PLA2 水平下降32。4 小结 Lp-PLA2 与冠状动脉斑块稳定性和冠脉病变程度密切相关,对 ACS 的诊断具有很高的预测价
15、值,可作为健康老年人出现不良心血管事件的预测指标,也能够作为评估 PCI 术后患者预后情况、支架再狭窄事件的独立预测因子。参 考 文 献1 ahin B.İlgn G.Risk factors of deaths related to cardiovascular diseases in World Health Organization(WHO)member countriesJ.Health Soc Care Community,2022,30(1):73-80.2 Dimitroglou Y,Sakalidis A,Mavroudis A,et al.Lipoprotein-associ
16、ated phospholipase A2 in coronary artery diseaseJ.Curr Top Med Chem,2022,22(28):2344-2354.3 Tselepis AD,John CM.Inflammation,bioactive lipids and atherosclerosis:potential roles of a lipoprotein-associated phospholipase A2,platelet activating factor-acetylhydrolaseJ.Atheroscler Suppl,2002,3(4):57-68
17、.4 Tellis CC,Tselepis AD.The role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in plasmaJ.Biochim Biophys Acta BBA Mol Cell Biol Lipids,2009,1791(5):327-338.5 Jackisch L,Kumsaiyai W,Moore JD,et al.Differential expression of Lp-PLA2 in obesity an
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