第47章-恶性肿瘤ppt课件.ppt
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1、第47章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Agents 内容提要内容提要一、抗恶性肿瘤药一、抗恶性肿瘤药二、影响免疫功能的药物二、影响免疫功能的药物学习目标:学习目标:1.1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。5.了解影响免疫功能的药物。概概 述述 肿瘤的发病情况肿瘤的发病情况 目前治疗措施:目前治疗措施:化疗、放射、手术化疗、放射、手术、中医、免疫疗、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体 五年生存率五年生
2、存率 化疗前化疗前 化疗后化疗后 妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病 绒毛膜癌绒毛膜癌 20 8590 恶性葡萄胎恶性葡萄胎 20 90 急性白血病急性白血病 0 50 药理学基础药理学基础 一、抗肿瘤药作用机制一、抗肿瘤药作用机制(一)抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制(一)抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制肿瘤细胞的特点:肿瘤细胞的特点:与与细胞增殖有关的基因被开启或激活,而细胞增殖有关的基因被开启或激活,而与与细胞分化有关的基因被关闭或抑制,从细胞分化有关的基因被关闭或抑制,从而使肿瘤细胞表现为而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限不受机体控制的无限增殖状态增殖状态。1 1、增殖细胞群、增殖细胞群-
3、治疗靶向治疗靶向增长迅速的肿瘤增长迅速的肿瘤,其其GFGF较大较大,对药物敏感。对药物敏感。2 2、非增殖细胞群、非增殖细胞群 肿瘤细胞的组成:肿瘤细胞的组成:包括静止期细胞、无增殖力细胞包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化已分化细胞细胞)和死亡细胞三部分,其中和死亡细胞三部分,其中静止期细静止期细胞胞对药物不敏感对药物不敏感,是肿瘤复发的根源是肿瘤复发的根源。GFGF (growth fraction)生长比率生长比率:增殖细胞群在全细胞群增殖细胞群在全细胞群 中的比率。中的比率。增殖周期中的细胞分期:增殖周期中的细胞分期:1.DNA1.DNA合成前期(合成前期(G1G1期):期):DNAD
4、NA的合成准备时期的合成准备时期2.DNA2.DNA合成期(合成期(S S期):期):DNADNA复制的时期复制的时期3.DNA3.DNA合成后期(合成后期(G2G2期):为有丝分裂作准备期):为有丝分裂作准备4.4.丝状分裂期(丝状分裂期(M M期):细胞一分为二期):细胞一分为二细细胞胞增增殖殖动动力力学学(二)抗肿瘤作用的生化机制(二)抗肿瘤作用的生化机制1.1.干扰核酸的生物合成:干扰核酸的生物合成:通过阻止通过阻止DNADNA合成,合成,抑制细胞分裂增殖,而使肿瘤细胞死亡。抑制细胞分裂增殖,而使肿瘤细胞死亡。2.2.直接影响直接影响DNADNA的结构与功能:的结构与功能:通过破坏通过
5、破坏DNADNA 结构或抑制拓扑异构酶活性,影响结构或抑制拓扑异构酶活性,影响DNADNA的复的复 制和修复功能。制和修复功能。3.3.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物:药物可嵌入药物可嵌入DNADNA碱基对之间,干扰转录过碱基对之间,干扰转录过 程,阻止程,阻止mRNARNA的形成的形成。4.4.干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能:药物可干扰药物可干扰微管装配和纺锤丝形成,干扰微管装配和纺锤丝形成,干扰 核蛋白体功能,影响氨基酸供应。核蛋白体功能,影响氨基酸供应。药物可通过补充或拮抗调节体内激素平衡,从而抑制某些激素依赖性肿瘤。5.5.调节体内激素平衡调节
6、体内激素平衡:二、抗肿瘤药的分类二、抗肿瘤药的分类 周期非特异性药物周期非特异性药物 对增殖周期各期对增殖周期各期,选择特异性不强选择特异性不强,其量效曲线其量效曲线 呈指数直线型,如烷化剂、抗生素、铂类等。呈指数直线型,如烷化剂、抗生素、铂类等。周期特异性药物周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于量效曲线呈渐进线型。如作用于S S 期的抗代谢药物和作用于期的抗代谢药物和作用于M M期的长春碱等。期的长春碱等。根据作用周期或时相分根据作用周期或时相分其它其它(1 1)影响核酸合成)影响核酸合成
7、(抗代谢药抗代谢药););抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸干扰核酸合成药合成药二氢叶酸还原酶抑制药:甲胺蝶呤二氢叶酸还原酶抑制药:甲胺蝶呤胸苷酸合成酶抑制药:氟尿嘧啶胸苷酸合成酶抑制药:氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成酶抑制药:巯嘌呤嘌呤核苷酸合成酶抑制药:巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药:羟基脲核苷酸还原酶抑制药:羟基脲DNA多聚酶抑制药:阿糖胞苷多聚酶抑制药:阿糖胞苷(2 2)直接破坏)直接破坏DNADNA结构和功能结构和功能;破坏破坏DNADNA 的药的药DNA交联剂交联剂:氮芥氮芥,环磷酰胺环磷酰胺,塞替哌塞替哌破坏破坏DNA 的铂类配合物:的铂类配合
8、物:顺铂顺铂破坏破坏DNADNA 的抗生素的抗生素:丝裂霉素丝裂霉素,博来霉素博来霉素 拓朴异构酶抑制药拓朴异构酶抑制药:喜树碱喜树碱,鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制药:阿糖胞苷多聚酶抑制药:阿糖胞苷(3 3)干扰转录过程阻止)干扰转录过程阻止RNARNA合成合成;如如多柔比星多柔比星、放线菌素放线菌素D 等。等。(4 4)影响蛋白质合成与功能;)影响蛋白质合成与功能;如如长春碱类长春碱类 、紫杉醇类、紫杉醇类 、三尖杉生、三尖杉生 物碱类物碱类 、L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶等。等。(5 5)影响体内激素平衡)影响体内激素平衡;如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选糖皮质激素、雌激素
9、、雄激素、选 择性雌激素受体拮抗药择性雌激素受体拮抗药-他莫昔芬。他莫昔芬。(6 6)其它。)其它。抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分根据药物化学结构和来源分1.烷化剂烷化剂:氮芥,环磷酰胺氮芥,环磷酰胺 2.抗代谢药抗代谢药:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基 脲,阿糖胞苷脲,阿糖胞苷 3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素:阿霉素,丝裂霉素阿霉素,丝裂霉素 4.抗肿瘤植物成分药抗肿瘤植物成分药:长春新碱,喜树碱长春新碱,喜树碱 5.激素类药激素类药:地塞米松,他莫昔芬地塞米松,他莫昔芬 6.其它药物其它药物:顺铂,门冬酰胺酶,干扰素顺铂,门冬酰胺酶,干扰素 全身性肿瘤
10、全身性肿瘤 如如:造血系统恶性肿瘤造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 2.2.某些化疗效果好的实体瘤:某些化疗效果好的实体瘤:皮肤癌、绒皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法 三、抗三、抗肿瘤药的适应征肿瘤药的适应征 耐药性耐药性耐药性耐药性 毒性反应大毒性反应大毒性反应大毒性反应大 四、化疗的存在的问题四、化疗的存在的问题天然耐药性天然耐药性(natu
11、ral resistance):对药物:对药物一开始就不敏感现象,如处于非增殖的一开始就不敏感现象,如处于非增殖的G0G0期期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性获得性耐药性(acquired resistance):有:有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物,治疗一段的肿瘤细胞对于原来敏感的药物,治疗一段时间后才产生不敏感现象。时间后才产生不敏感现象。五、耐药性及耐药机制五、耐药性及耐药机制多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)多向耐药性多向耐药性(pleiotropic drug resistance):是指肿瘤
12、细胞在接触一种抗是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。耐药机制:耐药机制:1 1、改变跨膜转运机制、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。胞的作用部位。2 2、产生特殊的膜蛋白、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白,加速药物从细胞内泵如糖蛋白,加速药物从细胞内泵 出细胞外。出细胞外。3 3、改变代谢途径、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化,失去抗使药物作用靶点发生变化,失去抗 代谢作用。代谢作用。4 4、产
13、生耐药基因、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的其表达产物可修复药物损伤的DNADNA,使障碍肿瘤细胞凋亡。使障碍肿瘤细胞凋亡。(一)近期毒性之一(一)近期毒性之一 共有的毒性反应共有的毒性反应 骨髓毒性骨髓毒性白细胞,血小板减少白细胞,血小板减少 特殊:激素,博来霉素,门冬酰氨酶特殊:激素,博来霉素,门冬酰氨酶 胃肠毒性胃肠毒性 恶心、呕吐(尤其是烷恶心、呕吐(尤其是烷 化剂,抗代谢药多见)化剂,抗代谢药多见)毛囊毒性毛囊毒性皮肤及毛发损害,脱发皮肤及毛发损害,脱发 六、抗肿瘤药的不良反应六、抗肿瘤药的不良反应(二)近期毒性之二(二)近期毒性之二 特有的毒性反应特有的毒性反应 肾毒性及膀
14、胱毒性肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺环磷酰胺(出血性膀胱炎)(出血性膀胱炎)肺毒性肺毒性:博来霉素,环磷酰胺博来霉素,环磷酰胺 心肌毒性心肌毒性:阿霉素,柔红霉素,顺铂阿霉素,柔红霉素,顺铂 神经毒性神经毒性:长春新碱长春新碱 耳毒性耳毒性:顺铂顺铂 免疫抑制、肝毒性免疫抑制、肝毒性 (三)远期毒性(三)远期毒性 不育、致突变、致畸不育、致突变、致畸 致癌:致癌:第二原发性肿瘤第二原发性肿瘤七、抗恶性肿瘤药的用药原则七、抗恶性肿瘤药的用药原则临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学,设计出联合用药方案,以胞增殖动力学,设计出联合用药方案,以提高疗效,延缓
15、耐药性的产生,减弱药物提高疗效,延缓耐药性的产生,减弱药物毒性等。毒性等。一般原则如下:一般原则如下:1 1根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律增长增长缓慢的实体瘤缓慢的实体瘤,其,其G G0 0期细胞较多,期细胞较多,一般一般先用周期非特异性药物先用周期非特异性药物,杀灭增殖,杀灭增殖期及部分期及部分G G0 0期细胞,使瘤体缩小而驱动期细胞,使瘤体缩小而驱动其余其余G G0 0期细胞进入增殖周期。期细胞进入增殖周期。继用周期继用周期特异性药物特异性药物杀死之。杀死之。相反,对相反,对生长比率高的肿瘤生长比率高的肿瘤如急性白血病,如急性白血病,则则先用先用杀灭杀灭S期或期或M期的期的
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