野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展.pdf
《野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展.pdf(4页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤胃肠道间质瘤渊gastrointestinal stromal tumor袁GIST冤是临床常见的消化道异质性肿瘤袁主要发生在胃和小肠袁其他部位亦有发病咱1暂遥 大多数 GIST 都有酪氨酸激酶受体渊Tyrosine kinase receptor袁KIT冤或血小板衍生生长因子体琢受体渊Platelet derived growthfactor receptor Alpha袁PDGFRA冤激活突变袁近期发现KIT 的外显子存在一种新的种系突变可导致家族性GIST 发生咱2暂遥 然而约 10%耀15%的 GIST 缺乏酪氨
2、酸激酶突变袁通常被称为野生型胃肠道间质瘤渊Wildtype gastrointestinal stromal tumor袁WT-GIST冤遥 WT-GIST 发病年龄低袁其中 85%为儿童袁甚至出现了 3个月大的婴儿被确诊此病咱3暂袁常合并存在其他恶性肿瘤袁且对酪氨酸激酶抑制剂渊Tyrosine kinase in鄄hibitors袁TKIs冤治疗反应差咱4暂遥 本文总结近年有关 WT-GIST 的研究进展进行综述遥1分型及特征琥珀酸脱氢酶渊Succinate dehydrogenase袁SDH冤是由四种蛋白质亚基渊SDHA尧SDHB尧SDHC 和 SDHD冤组成的酶复合物遥 20%耀40%W
3、T-GIST 表现为 SDHB缺失袁根据SDHB免疫组织化学渊Immunohistochenistry袁IHC)的染色状态袁分为 SDH 缺陷型和非 SDH 缺陷型遥 其中 SDHB IHC 阴性称为 SDH 缺陷型 GIST袁SDHx 缺失可促使胰岛素样生长因子 1 受体渊Insulinlike growth factor 1 receptor袁IGF-1R冤被激活曰而SDHB IHC 阳性被称为非 SDH 缺陷型 GIST袁该亚组还包括玉型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1袁NF1)相关 GIST 和四重野生型 GIST袁通常以多灶性的方式出现在小肠袁且 IGF
4、-1R 染色阴性遥1.1SDH 缺陷型 GIST该型最常见袁约占 WT-GIST的 50%袁表现为四个 SDH 亚基中的任何一个的种系和/或体细胞功能丧失性基因突变咱5暂袁可分为无综合征相关性 SDH 缺陷型 GIST尧Carney 三联征渊Carneytriad袁CT冤相关性 GIST 和 Carney-stratakis 综合征渊Carney-stratakis syrthesis袁CSS冤相关性 GIST遥 SDH缺陷型 GIST 主要有年轻女性偏好尧胃定位尧混合上皮样和梭形细胞形态尧弥漫性 KIT 和 ANO1渊DOG1冤IHC 阳性尧频繁淋巴结转移袁亦可伴发其他肿瘤性疾病等特征遥 无
5、综合征相关性 SDH 缺陷型 GIST 以SDHA 突变为主咱6暂遥 该病早期曾以 CT渊GIST尧副神经节瘤和肺软骨瘤冤和 CSS渊GIST 和副神经节瘤冤等被人们认识遥 这些 GIST 有许多出现在 CSS 的背景下袁#院通信作者野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展曹博涵袁刘喜才#渊中国医科大学本溪中心医院普外科一病区袁辽宁 本溪 117000冤Progressin Diagnosis and Treatment of Wild-type GastrointestinalStromal TumorCAO Bohan,LIU xicai(The First Ward of Department of
6、 General Surgery,Benxi Central Hospital Affiliated toChina Medical University袁Benxi117000 Liaoning,China)Abstract院Gastrointestinal stromal tumors(GIST)are mainly caused by KIT or PDGFRA gene-driven mutations.About10%to 15%of GIST in which the mutations cannot be found are classified as wild-type gas
7、trointestinal stromaltumor(WT-GIST).Compared with KIT/PDGFRA mutant GIST,WT-GIST have different molecular genetics,biologicalmorphology and clinical characteristics.This article summarizes the research progress of WT-GIST in recent years,aiming to provide help for clinicians to make accurate diagnos
8、is and treatment decisions.Key words:Gastrointestinal stromal tumor;Wild-type;Gene mutation;Therapeutic strategy摘要院胃肠道间质瘤(GIST)主要由KIT或PDGFRA基因驱动突变引起遥约10%耀15%GIST找不到这类激活突变被归为野生型胃肠道间质瘤(WT-GIST)袁与KIT/PDGFRA突变型GIST相比袁WT-GIST的分子遗传学尧生物学形态和临床特征均有所不同遥本文就近年来WT-GIST相关研究进展进行总结袁旨在为临床医生做出精准诊疗决策提供更多的帮助遥关键词院胃肠道间质肿
9、瘤曰野生型曰基因突变曰治疗策略中图分类号院R735.2文献标志码院A文章编号院1001轧8174渊2023冤12轧1784轧031784窑窑Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤以种系SDHB尧SDHC 或 SDHD 缺陷为特征袁 对常规的靶向药物治疗反应不佳袁预后差异大袁因此分子检测及病理学诊断对于这些病人管理和后续随访至关重要咱7暂遥miRNA 表达失调将影响 GIST 肿瘤细胞的增殖和侵袭袁 生成可预测 miRNA 调节功能的 miRNA网络是一种很有前景的方法袁可能有助于 WT-GIST更好地选择潜在的生物标志物和治疗靶点咱8暂遥 还有研究发现在 S
10、DH 缺陷型 GIST 中存在 DNA 高甲基化咱9暂袁过量的甲基化造成 CTCF 绝缘子破坏袁促进ANO1 增强子和成纤维细胞生长因子渊Fibroblastgrowth factor袁FGF冤异常接触袁导致 FGF3-FGF4 基因组拓扑结构改变遥 此外利用人源肿瘤组织异种移植动物模型渊Patient derived Xenografts袁PDX冤袁研究发现成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factorreceptor袁FGFR冤 抑制剂联合 TKIs 治疗效果更佳咱10暂遥也有研究表明家族中多位点遗传性肿瘤等位基因综合征的存在可能导致了家族性 SDHx 基因缺乏
11、WT-GIST 的极不寻常的发生咱11暂遥1.2非琥珀酸脱氢酶渊SDH冤缺陷型 GIST1.2.1BRAF尧KRAS 和 PIK3CA 基因突变型GIST鄄BRAF 突变 GIST 极为罕见袁多零星发生在老年患者小肠部位袁细胞为纺锤形袁KIT 呈阳性袁肿瘤的大小和有丝分裂的数目差别很大袁病程可能是缓慢的袁总体生存时间较长袁 但相关的临床特征还没有大量的报道遥 KRAS 突变 GIST 的临床病理特征目前还没有完全阐明遥PIK3CA 突变 GIST 的肿瘤往往很大袁有丝分裂的数目也大不相同袁临床进展可能是激进的袁据报道有 2 名患者在短时间内死于渊9 个月冤死于此病遥 BRAF尧KRAS 和 P
12、IK3CA 编码磷酸肌肽 3-激酶的 p110琢 亚单位 14-17 以及 ETV6-NTRK3 融合基因袁其突变发挥了 RAS-RAF-MAPK 信号通路的作用遥 ETV6-NTRK3 也可激活 IGF-1R 信号通路袁文献中仅有 1 例带有 ETV6-NTRK3 融合基因的病例咱12暂遥这些基因突变存在可能是 GIST 原发性耐药的主要原因袁需要进一步明确和随访咱13暂遥1.2.2NF1 相关性GIST 该亚型为常染色体显性遗传袁临床特征主要有咖啡色斑尧神经纤维瘤尧嗜铬细胞瘤和 GIST 相应症状遥 近年也有学者发现袁NF1相关 GIST 同时存在并发的隐性 KIT 突变袁获得的功能性 K
13、IT 突变可能促进了 NF1 缺陷病灶向临床GIST 的进展袁 其潜在机制需进一步探索咱14暂遥 伴有NF1 基因突变的 GIST 以中老年患者多见袁好发于小肠部位袁远期预后相对较好咱15暂遥1.2.3四重野生型 GIST约 5%的 GIST 缺乏 KIT/PDGFRA 或 RAS 信号通路突变且保留完整 SDH 复合体袁称为四重野生型 GIST遥 研究发现这部分患者存在多种复杂的基因水平异常袁分子异质性很大遥 主要有 FGFR1 的融合基因 FGFR1-HOOK3 和FGFR1-TACC1袁与 FGFR 途径相关的还有 FGF3/FGF4 基因拷贝数增加袁导致 FGF4 高表达袁研究发现 F
14、GF4 在四重野生型 GIST 中存在一种新的调控机制袁即使基因改变不同袁FGF4 癌基因过表达在 SDH 缺陷型和四重野生型 GIST 中都是常见的袁FGFR 通路激活为靶向治疗方法提供了理论支持袁因此应鼓励 FGFR 抑制剂用于四重野生型 GIST 的临床试验咱16-17暂遥 最近研究报告了 1 例妊娠期 ALK(D5F3)过表达的四重野生型 GIST 病人袁CDC42BPB-ALK 融合被下一代测序渊Next generation sequencing袁NGS冤识别袁该研究结果进一步扩展了 GIST 的分子谱袁可能与 ALK 重组GIST 患者的治疗靶点有关袁同时也凸显了个性化癌症治疗的
15、重要性袁值得进一步研究探索咱18暂遥2治疗策略目前治疗手段选择有限袁手术治疗仍是主要方式咱19暂袁尤其是针对早期患者遥 手术切除或其他局部治疗联合分子靶向药物治疗仍是必须的袁因此需要更多新的治疗靶点协同增强细胞毒效应咱20暂遥 对于 WT-GIST袁确定驱动突变是预测治疗反应的首要因素袁目前最常用的体细胞突变基因筛查方法是 NGS袁但该诊断技术具有局限性袁NGS 中的阴性结果应引发更全面的遗传分析袁因为识别和治疗可操作的靶点至关重要咱21暂遥 有研究建议更新 NGS 生物信息学管道以确保在 NGS 驱动阴性中识别更大的缺失或插入以及额外的 Sanger 测序袁以便准确检测可操作的突变遥由于部分
16、学者发现某些 WT-GIST 病人是致病性KIT 突变的真正携带者袁强烈建议对诊断为 WT-GIST样本进行二级分子分析咱22暂遥 还有研究表明全面的靶向 NGS 方法对于 GIST 的常规突变分析是可行的袁可以大大减少真正的 WT-GIST 患者的数量咱23暂遥还有学者建议在游离 DNA渊Circulating free DNA袁cfD鄄NA冤中使用 NGS 来鉴定 WT-GIST 中的新遗传标记如 T53咱24暂遥2.1手术治疗对于不同手术方法的效果袁美国国立卫生研究院资料显示 WT-GIST 患者的无事件生存期渊Event free survival袁EFS冤与手术因素无关袁建议在可能的
17、情况下尽量减少切除范围袁同时仍要获得阴性总边缘袁应谨慎使用反复尧广泛和正式的解剖切除来治疗 WT-GIST袁在 1 例伴有肝转移的 WT-GIST患者的治疗中可以证明重复手术的益处是十分有限的咱25暂遥 当有必要进行手术时袁采用楔形切除的有限手术可能是最合适的选择遥而对于晚期 WT-GIST 患者来说袁决定何时手术是非常有挑战性的袁缓解症状的手术应该是首先考虑的咱26暂遥1785窑窑Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤2.2靶向治疗WT-GIST 易进展和复发袁分子靶向药物也是不可或缺的治疗选择遥 研究发现瑞戈非尼可改善难治性 SDH 缺陷型 GIST 患
18、者的无进展生存期咱27暂遥 纳武单抗渊nivolumab冤作为一种抗程序性细胞死亡蛋白 1渊Programmed cell death protein 1袁PD-1冤抗体袁主要用于对 TKIs 无效的转移性 WT-GIST 患者袁但仍需要进一步的深入研究咱28暂遥 帕唑帕尼可明显提高 TKIs 耐药 WT-GIST 患者的无进展生存期渊Progression free survival袁PFS冤29暂遥 SARCII 期研究显示林西替尼治疗后 WT-GIST 患者耐受性良好袁9 个月临床获益率渊Clinica benifit rate袁CBR冤为 40%袁9 个月 PFS 为 52%袁但未观察
19、到令人满意的治疗效果袁但对于其它亚型 GIST 可能是有效果的咱30暂遥 一项关于凡德他尼的 II 期研究未观察到 SDH 缺陷型WT-GIST 患者部分或完全缓解咱31暂袁显示阿昔替尼对获得性功能性 KIT 突变反应更好遥 AZD3229 是一种野生型 KIT 突变的选择性抑制剂袁具有在更广泛的原发性或继发性基因突变谱中提供所需靶标覆盖的潜力袁值得作为新疗法进行临床研究咱32暂遥3展望随着研究不断深入袁BRAF 突变及四重野生型GIST 亚型等阴性定义的分型正在被不断细化袁分子检测技术尤其是下一代 NGS 应该成为治疗决策的必要条件袁 同时也期待不断涌现新型分子靶向药物使更多病人获益遥参考文
20、献咱1暂Ding H,Yu X,Yu Y,et al.Clinical significance of the molecularheterogeneity of gastrointestinal stromal tumors and related re鄄search:A systematic review咱J暂.Oncol Rep,2020,43(3):751轧764.咱2暂Ge Q,Liu Y,Yang F,et al.Chinese pedigree with hereditary gas鄄trointestinal stromal tumors:A case report and l
21、iterature review咱J暂.Int J Mol Sci,2023,24(1):830.咱3暂Lv BB,Li JM,Yao ZG,et al.Succinate dehydrogenase deficient gas鄄trointestinal stromal tumor in a three month old boy with a fatalclinical course:a case report and review of literature 咱J暂.DiagnPathol,2021,16(1):14.咱4暂Liu P,Tan F,Liu H,et al.Skin met
22、astasis of gastrointestinal stromaltumors:A case series and literature review咱J暂.Cancer Manag Res,2020,24渊12冤:7681轧7690.咱5暂PantaleoMA,NanniniM,CorlessCL,etal.Quadruplewild-type(WT)GIST:defining the subset of GIST that lacks abnormalitiesof KIT,PDGFRA,SDH,or RAS signaling pathways咱J暂.Cancer Med,2015,
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 野生型 胃肠道 间质 诊疗 进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。