一种绿色高效合成恶唑烷-2-亚胺的策略.pdf
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1、第 48 卷第 3 期 2023 年 6 月 广 州 化 学 Guangzhou Chemistry Vol.48 No.3 Jun.2023 DOI:10.16560/ki.gzhx.20230308 _ 收稿日期:2022-12-03 基金项目:贵州大学大学生创新创业训练计划(项目编号贵大省创(2021)069)作者简介:冉洪圩(2002),女,四川广元人,本科生,主要从事天然产物全合成。*通讯作者:何述钟(1982),男,贵州贵阳人,博士,教授,主要从事具有药用活性的天然产物全合成研究。一种绿色高效合成恶唑烷一种绿色高效合成恶唑烷-2-亚胺的策略亚胺的策略 冉洪圩,郑仁会,曾 晴,何述钟
2、*(贵州大学 药学院,贵州 贵阳 550025)摘摘 要要:报道了一种绿色高效合成恶唑烷-2-亚胺的策略。首先由 N-苄基炔丙胺与对氯苯异氰酸酯经过亲核加成反应合成了芳基取代的炔丙基脲(关环前体),产率为 94.9%;采用更为绿色的 InCl3、ZnI2为反应试剂,芳基取代的炔丙基脲再经过 O-环化异构化反应,合成出对应的恶唑烷-2-亚胺,反应条件为二氯甲烷作溶剂,室温条件下,反应过夜,最终得到较好的产率和收率,产率最高可达 81.3%。该工作可为具有恶唑烷-2-亚胺骨架的天然产物的全合成提供一条可选的策略。关键词关键词:脲类化合物;O-环化异构化;恶唑烷-2-亚胺;InCl3;ZnI2 中图
3、分类号中图分类号:O626.24 Green Approach Toward Synthesis of Oxazolidin-2-imine RAN Hong-wei,ZHENG Ren-hui,ZENG Qing,HE Su-zhong*(School of Pharmaceutical Sciences,Guizhou University,Guiyang 550025,China)Abstract:A green synthesis of oxazolidin-2-imine is described.First,aryl-substituted propargylurea(ring-c
4、losing precursor)was synthesized by nucleophilic addition reaction of N-benzyl propylamine and p-chlorophenyl isocyanate,with a yield of 94.9%.Under the treatment of InCl3 or ZnI2,a simple aryl urea was converted into oxazolidin-2-imine via an O-cycloisomerization process with good yields,up to 81.3
5、%,and the reaction conditions were overnight in dichloromethane.This method may pave the road towards pharmaceutical intermediates containing oxazolidin-2-imines.Key words:urea;O-cycloisomerization;oxazolidin-2-imine;InCl3;ZnI2 恶唑烷-2-亚胺是一类含有三个杂原子的五元杂环骨架,该骨架广泛存在于已知的具生物活性的化合物中。例如,化合物 1 是一种新的一氧化氮合酶抑制剂,
6、其 EC50值为 41nM1;化合物 2 作为一种非常有效的选择性雄激素受体调节剂(SARM),其EC50为亚纳摩尔级2(图 1)。此外,取代的恶唑烷-2-亚胺是关键的合成中间体,在许多医药工业品中都有实用结构,并且是多种不对称反应的有效手性助剂3。图 1 具有恶唑烷-2-亚胺结构的生物活性化合物 由于其良好的生理活性和应用前景,合成化学家们在不断努力开发其有效的合成方法。Shi-nichi Saito 小组4报道了氮杂啶与异氰酸酯在 NiI2催化下的环加成反应,得到恶唑烷-2-亚胺(图 1a)。Beifuss小组5利用 2-溴-2-丙烯-1-醇和二环己基碳二亚胺的分子间 1,2-加成/分子内
7、 N-乙烯基化反应,合成恶唑烷-2-亚胺(图 1b)。Erik V Vander Eycken 课题组6则 是 利 用 更 为 简 单 易 得 的 脲 类 化 合 物,在AuPPh3Cl/AgOTf 催化下,实现 O-环化异构化,直接合成目标化合物(图 1c),该合成方法相较于前两个课题组,采用了较温和的条件(室温50),更简单易得的原料,简单快速合成恶唑烷-2-亚胺(产率达 100%)。但由于催化剂的成本高,使用该方法有一定的局限性,且其底物均为磺酰基取代的炔丙基脲,使得该反应在底物适应性上也有一定的限制。第 3 期 广 州 化 学 63 图 1 已有的恶唑烷-2-亚胺的合成策略 为寻求更加
8、绿色的合成方法,拓展不同取代基的可能性,本文基于芳基取代的炔丙基脲开展探索,发展了一类更加快捷、绿色的恶唑烷-2-亚胺的合成方法。1 实验实验 1.1 试剂和仪器 实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯,溶剂均经重蒸干燥处理。二氯甲烷(DCM),使用前经 CaH2 干燥除水蒸馏,四氢呋喃(THF)使用前采用金属 Na 除水并用二苯甲酮作为指示剂。薄层色谱(TLC)采用 GF254 高效板显色剂为茴香醛,KMnO4显色;柱层析所用分析纯硅胶 200300 目。1HNMR和13C NMR由AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振仪测定,以 CDCl3 作溶剂,TMS 为内标进行测定;电子天平(R
9、ADWAG 在中国的代理公司苏州培科实验室仪器科技有限公司);集热式恒温加热磁力搅拌器(IKA 仪器设备有限责任公司);旋转蒸发仪(上海爱郎仪器有限公司);三用紫外分析仪(巩义市予华仪器有限责任公司);PSL-1810 型磁力搅拌低温恒温水槽(上海爱郎仪器有限公司)。1.2 苄基-2-炔丙胺(4)的合成7 0时,将炔丙基溴 3(4.2 mmol,1.0 eq)缓慢滴加到苄胺(25.2 mmol,6.0 eq)反应液中,混合物加热至室温并搅拌过夜,TLC 监测原料基本转化完全,停止反应,加入 5 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取(310 ml),合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,减
10、压浓缩,将所得的粗品用硅胶快速柱层析分离纯化,得黄色油状化合物 4。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)7.42-7.31(m,4H),7.31-7.24(m,1H),3.91(s,2H),3.46(d,J=2.4 Hz,2H),2.29(t,J=2.4 Hz,1H),1.8(br s,1H,missing after deuteration).13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)139.3,128.4,128.4,127.2,82.0,71.5,52.2,37.3.1.3 N-苄基-1-(4-氯苯基)-氨基-N-(丙-2-炔基)甲烷酰胺(6)的合成8
11、 将对氯苯异氰酸酯 5(1 mmol)逐滴加入到溶有 N-苄基炔丙基胺 4(1 mmol)的 THF(5 mL),室温搅拌 16 h,减压蒸出溶剂,将所得的粗品用硅胶快速柱层析分离纯化,得到白色粉末状化合物 6。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)7.44-7.29(m,5H),7.24(m,4H),6.88(br s,1H,missing after deuteration),4.65(s,2H),4.19(d,J=2.5 Hz,2H),2.36(t,J=2.5 Hz,1H).13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)154.1,136.3,135.5,1
12、28.1,127.8,127.2,127.0,126.2,120.0,77.8,72.2,49.7,35.8.1.4 3-苄基-N-(4-氯苯基)-5-亚甲基恶唑烷-2-亚胺(7a)的合成 氮气保护下,将化合物 6(0.2 mmol,1.0 eq)的干燥 DCM(3 mL)溶液加入到干燥烧瓶中,待反应液处于 0时,将碘化锌(0.4 mmol,2 eq)溶解在干燥的 DCM(1 mL)中,并逐滴加入到反应液中,室温下搅拌,TLC 监测反应进程,待化合物 6 基本转化完全,加入水稀释,有机层用二氯甲烷萃取(310 ml),饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,反应液减压浓缩,将所得的粗品通过硅胶快速
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