肝纤-针对检验科.ppt
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1、血清学肝纤维化四项指标的应用血清学肝纤维化四项指标的应用郑州安图生物工程股份有限公司郑州安图生物工程股份有限公司 0371-66781166目录目录肝纤维化简述肝纤维化简述肝纤维化诊断方法肝纤维化诊断方法肝纤四项指标的应用肝纤四项指标的应用肝纤四项检测方法的发展肝纤四项检测方法的发展安图生物肝纤四项产品应用常见问题安图生物肝纤四项产品应用常见问题肝纤维化简述肝纤维化简述定义定义 肝纤维化(肝纤维化(hepatic fibrosishepatic fibrosis)是指肝细胞发生坏死及)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时,肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。肝炎症刺激时,肝脏内纤维结缔组织异常增生
2、的病理过程。肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础,随着各种不同的慢性纤维化是慢性肝病的共同病理学基础,随着各种不同的慢性肝脏疾病的进展可逐渐形成肝纤维化肝脏疾病的进展可逐渐形成肝纤维化 。引起肝纤维化的病因消除后引起肝纤维化的病因消除后早期肝纤维化可完全恢早期肝纤维化可完全恢复,肝硬化则不易复原。复,肝硬化则不易复原。肝纤维化简述肝纤维化简述定义定义 需要认识、注意和区别的是:需要认识、注意和区别的是:(1 1)肝纤维化既是一种病理状态,又是一组临床和病理)肝纤维化既是一种病理状态,又是一组临床和病理学的综合征;学的综合征;(2 2)肝纤维化是一种主动性过程;)肝纤维化是一种主动性过程;(3 3
3、)创伤修复与损害的双重因素;)创伤修复与损害的双重因素;(4 4)与肝纤维化增生性疾病、肝硬化的区别。)与肝纤维化增生性疾病、肝硬化的区别。轻轻肝纤维化重肝纤维化重肝硬化肝硬化 (不同之处(不同之处肝小叶结构是否完整)肝小叶结构是否完整)肝纤维化的研究经历了漫长的时期,大致可归纳为三个肝纤维化的研究经历了漫长的时期,大致可归纳为三个肝纤维化的研究经历了漫长的时期,大致可归纳为三个肝纤维化的研究经历了漫长的时期,大致可归纳为三个历史阶段:历史阶段:历史阶段:历史阶段:(1)2O(1)2O(1)2O(1)2O世纪世纪世纪世纪6O6O6O6O年代前,为形态学描述研究时期年代前,为形态学描述研究时期年
4、代前,为形态学描述研究时期年代前,为形态学描述研究时期(dis-(dis-(dis-(dis-eriptive peroid)eriptive peroid)eriptive peroid)eriptive peroid),主要为肝脏结缔组织含量增加的大体病,主要为肝脏结缔组织含量增加的大体病,主要为肝脏结缔组织含量增加的大体病,主要为肝脏结缔组织含量增加的大体病理改变,结缔组织观察限于不溶性纤维,被认为是一种稳定理改变,结缔组织观察限于不溶性纤维,被认为是一种稳定理改变,结缔组织观察限于不溶性纤维,被认为是一种稳定理改变,结缔组织观察限于不溶性纤维,被认为是一种稳定的无活力的结构;的无活力的
5、结构;的无活力的结构;的无活力的结构;肝纤维化简述肝纤维化简述研究历史研究历史 (2)20 (2)20世纪世纪60608080年代初,为生理研究时期年代初,为生理研究时期(physi(physiologic period)ologic period),研究涉及结缔组织成分的理化性、免疫性、,研究涉及结缔组织成分的理化性、免疫性、超微结构;超微结构;ECM ECM 的形成与降解;细胞间相互作用;细胞因子的形成与降解;细胞间相互作用;细胞因子的作用等方面。此阶疑的研究主要为动物实验及细胞培养系的作用等方面。此阶疑的研究主要为动物实验及细胞培养系统的观察,且大多为定性观察。此期间有几次国际肝纤维化统
6、的观察,且大多为定性观察。此期间有几次国际肝纤维化学术会议,其中较有影响的如学术会议,其中较有影响的如19731973年在德国年在德国FreiburgFreiburg召开的召开的肝脏的胶原代谢会议;肝脏的胶原代谢会议;19791979年在意大利年在意大利FuggiFuggi召开的肝纤维召开的肝纤维化免疫病理研讨会及化免疫病理研讨会及19801980年在德国年在德国MunsterMunster召开的人类正常召开的人类正常肝脏和纤维化肝脏的结缔组织研讨会等;肝脏和纤维化肝脏的结缔组织研讨会等;肝纤维化简述肝纤维化简述研究历史研究历史 (3)20 (3)20世纪世纪8080年代后,为动力学研究时期年
7、代后,为动力学研究时期(kinetic(kinetic period)period),已步入活体研究,并在细胞和分子水平进行定量,已步入活体研究,并在细胞和分子水平进行定量改变观察,其中涉及到肝纤维化形成的网络学说及其反馈调改变观察,其中涉及到肝纤维化形成的网络学说及其反馈调节系统;相关基因表达及其改变;肝星状细胞节系统;相关基因表达及其改变;肝星状细胞(HSC)(HSC)在肝纤在肝纤维化过程中作为主要效应细胞及其转化;人体肝纤维化疾病维化过程中作为主要效应细胞及其转化;人体肝纤维化疾病的多领域协同研究等。此期间,除的多领域协同研究等。此期间,除19851985年在日本年在日本MatsueMa
8、tsue召开召开的肝纤维化的病理和生物学,的肝纤维化的病理和生物学,19891989年在美国年在美国CaliforniaCalifornia召开召开的结缔组织生物学和肝脏的学术会议外,在许多国家或国际的结缔组织生物学和肝脏的学术会议外,在许多国家或国际消化系统疾病和肝脏疾病学术会议中,都把肝纤维化列为专消化系统疾病和肝脏疾病学术会议中,都把肝纤维化列为专题进行交流研讨,可见有关肝纤维化的研究已受到普遍的关题进行交流研讨,可见有关肝纤维化的研究已受到普遍的关注和重视。注和重视。肝纤维化简述肝纤维化简述研究历史研究历史1.1.单核单核-巨噬细胞巨噬细胞 在肝纤维化的启动阶段,在肝纤维化的启动阶段,
9、KupferKupfer细胞受到刺激激活,释细胞受到刺激激活,释放大量的细胞因子,如转化生长因子(放大量的细胞因子,如转化生长因子(TGF-TGF-、TGF-TGF-)、)、肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子(TNF-TNF-)、白细胞介素)、白细胞介素-1-1(IL-1IL-1)、血小)、血小板衍生因子板衍生因子(PDGF)(PDGF)、中性粒细胞趋化因子(、中性粒细胞趋化因子(CINCCINC)和集落刺)和集落刺激因子(激因子(CSFCSF)等。这些均可激活肝星状细胞()等。这些均可激活肝星状细胞(HSCHSC),使其),使其转化为肌成纤维细胞,同时通过旁分泌和自分泌作用,使转化为肌成纤维细胞,同
10、时通过旁分泌和自分泌作用,使HSCHSC增殖,合成大量的细胞外基质(增殖,合成大量的细胞外基质(ECMECM)。)。ECMECM分泌增加,分泌增加,降解减少,因而在肝内大量沉积,肝纤维化逐渐形成。降解减少,因而在肝内大量沉积,肝纤维化逐渐形成。肝纤维化简述肝纤维化简述肝纤维化的形成机制肝纤维化的形成机制2.MMP2.MMP和和TIMPTIMP 由于近年来肝纤维化机制研究取得进展,细胞外基质分解酶即基质金属蛋白由于近年来肝纤维化机制研究取得进展,细胞外基质分解酶即基质金属蛋白酶(酶(MMPMMP)以及金属蛋白酶组织抑制剂()以及金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of met
11、alloprotein tissue inhibitor of metalloprotein-ases-ases,TIMPTIMP)的重要性逐渐引起人们的重视。)的重要性逐渐引起人们的重视。MMPMMP是一组金属依赖性蛋白酶,以是一组金属依赖性蛋白酶,以细胞外基质蛋白为其作用的主要底物。其作用是降解肝细胞外基质。细胞外基质蛋白为其作用的主要底物。其作用是降解肝细胞外基质。肝损伤早期,肝损伤早期,MMPsMMPs中的明胶酶中的明胶酶A A(MMP2MMP2)、明胶酶)、明胶酶B B(MMP9MMP9)和基质分解素)和基质分解素(MMP3MMP3)降解正常的基底膜,使星状细胞失去正常的由)降解正常
12、的基底膜,使星状细胞失去正常的由型胶原、层粘蛋白和蛋型胶原、层粘蛋白和蛋白多糖构成的基质环境,无法保持静止状态。激活的星状细胞大量增殖产生大量白多糖构成的基质环境,无法保持静止状态。激活的星状细胞大量增殖产生大量细胞外基质。细胞外基质。MMPMMP通过尿激酶纤溶酶原(通过尿激酶纤溶酶原(uPAuPA)水解激活,而)水解激活,而PAI-1PAI-1为其主要负向为其主要负向调节因子,它可阻止纤溶酶原转化为纤溶酶,从而使调节因子,它可阻止纤溶酶原转化为纤溶酶,从而使MMPMMP不能被激活。而不能被激活。而TIMPTIMP作作为为MMPMMP抑制剂,即使抑制剂,即使MMPMMP被激活状态,也可被抑制。
13、被激活状态,也可被抑制。在肝损伤后,在肝损伤后,TIMP-1TIMP-1和和TIMP-2TIMP-2的表达开始迅速而显著地增加,并且保持持续的表达开始迅速而显著地增加,并且保持持续增加。其作用是抑制增加。其作用是抑制MMPsMMPs的表达,从而抑制细胞外基质降解的表达,从而抑制细胞外基质降解 。肝纤维化简述肝纤维化简述肝纤维化的形成机制肝纤维化的形成机制 从生理角度看,肝损伤时肝内纤维结缔组织增生是一种从生理角度看,肝损伤时肝内纤维结缔组织增生是一种对损伤的正常修复反应。对损伤的正常修复反应。肝小叶结构紊乱,肝细胞数量减少,肝功能降肝小叶结构紊乱,肝细胞数量减少,肝功能降低低过度增生过度增生
14、肝脏萎缩变硬,肝硬化失代偿肝脏萎缩变硬,肝硬化失代偿 肝纤维化是慢性肝病最重要的病理特征,也是慢性肝炎、肝纤维化是慢性肝病最重要的病理特征,也是慢性肝炎、肝硬化进一步发展、恶化的重要原因。肝硬化进一步发展、恶化的重要原因。肝纤维化简述肝纤维化简述肝纤维化的病理生理学肝纤维化的病理生理学 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 血吸虫病血吸虫病 脂肪性肝炎(酒精或非酒精性)脂肪性肝炎(酒精或非酒精性)药物药物 免疫性肝病免疫性肝病 胆汁淤积等胆汁淤积等肝纤维化简述肝纤维化简述肝纤维化的病因肝纤维化的病因肝纤维化简述肝纤维化简述肝纤维化的发病率肝纤维化的发病率 据统计,目前我国乙肝病毒
15、携带者据统计,目前我国乙肝病毒携带者1.21.2亿,慢性乙肝患亿,慢性乙肝患者约者约35003500万,加上慢性丙肝、血吸虫病、免疫性肝病等,万,加上慢性丙肝、血吸虫病、免疫性肝病等,构成了庞大的潜在的肝纤维化患者群,绝大多数存在肝纤构成了庞大的潜在的肝纤维化患者群,绝大多数存在肝纤维化,其中维化,其中25%-40%25%-40%最终发展成为肝硬化乃至肝癌。调查显最终发展成为肝硬化乃至肝癌。调查显示,肝硬化占据国际上疾病死亡病因的第六位。示,肝硬化占据国际上疾病死亡病因的第六位。此外,我国此外,我国3030岁至岁至4040岁的中青年男性中,四分之一被岁的中青年男性中,四分之一被确诊患有脂肪肝。
16、肥胖人群、经常失眠、疲劳、不思茶饭确诊患有脂肪肝。肥胖人群、经常失眠、疲劳、不思茶饭和嗜酒者是脂肪肝高发人群,此类人群的肝纤维化发病率和嗜酒者是脂肪肝高发人群,此类人群的肝纤维化发病率为为20%-30%20%-30%。肝纤维化简述肝纤维化简述推行肝纤维化诊断的意义推行肝纤维化诊断的意义 引起肝纤维化的病因消除后引起肝纤维化的病因消除后早期肝纤维化可完全早期肝纤维化可完全恢复,肝硬化则不易复原。因此,早期发现并积极治疗肝恢复,肝硬化则不易复原。因此,早期发现并积极治疗肝纤维化,使之逆转或延缓其发展,对提高患者生活质量,纤维化,使之逆转或延缓其发展,对提高患者生活质量,改善患者预后,有十分重要的作
17、用。改善患者预后,有十分重要的作用。肝纤维化诊断方法肝纤维化诊断方法 肝纤维化的形成与发展是一种动态的病理过程,形态肝纤维化的形成与发展是一种动态的病理过程,形态肝纤维化的形成与发展是一种动态的病理过程,形态肝纤维化的形成与发展是一种动态的病理过程,形态学改变伴同的肝内循环、代谢和其他功能改变,使其表现学改变伴同的肝内循环、代谢和其他功能改变,使其表现学改变伴同的肝内循环、代谢和其他功能改变,使其表现学改变伴同的肝内循环、代谢和其他功能改变,使其表现成广谱的临床病理综合征。肝纤维化的诊断涉及对病原学、成广谱的临床病理综合征。肝纤维化的诊断涉及对病原学、成广谱的临床病理综合征。肝纤维化的诊断涉及
18、对病原学、成广谱的临床病理综合征。肝纤维化的诊断涉及对病原学、流行病学、临床、生化学、影像学及组织病理学等各方面流行病学、临床、生化学、影像学及组织病理学等各方面流行病学、临床、生化学、影像学及组织病理学等各方面流行病学、临床、生化学、影像学及组织病理学等各方面的评定的评定的评定的评定 。1.综合判断综合判断 肝纤维化是一种病理状态,又是一组临床和病理学的肝纤维化是一种病理状态,又是一组临床和病理学的综合征,其诊断有赖于组织学检查,须临床与病理相结合,综合征,其诊断有赖于组织学检查,须临床与病理相结合,才能完善诊断。临床上肝纤维化的诊断须通过一系列的检才能完善诊断。临床上肝纤维化的诊断须通过一
19、系列的检查予以综合判断,包括临床评估、病原学、组织病理学、查予以综合判断,包括临床评估、病原学、组织病理学、体液中肝纤维化标志物和影像学检查等。正常诊断并判定体液中肝纤维化标志物和影像学检查等。正常诊断并判定纤维化的阶段和活动程度,对肝纤维化的防治及其预后的纤维化的阶段和活动程度,对肝纤维化的防治及其预后的估计都将起积极作用。估计都将起积极作用。2.临床评估临床评估1 1)病史:肝纤维化患者常有病毒性肝炎、饮酒、血吸虫病、胆汁淤积或胆道)病史:肝纤维化患者常有病毒性肝炎、饮酒、血吸虫病、胆汁淤积或胆道疾病等病史,遗传性和代谢性疾病等家族史,但许多遗传性肝病是常染色体隐疾病等病史,遗传性和代谢性
20、疾病等家族史,但许多遗传性肝病是常染色体隐性遗传,因而难以确认受累家族的有关成员。性遗传,因而难以确认受累家族的有关成员。2 2)病程、年龄及性别:肝脏炎症性疾病的病程持续)病程、年龄及性别:肝脏炎症性疾病的病程持续6 6 个月或以上者,定为慢个月或以上者,定为慢性肝炎。不同年龄阶段对慢性肝炎的分级及分期可能有影响,存在着随年龄增性肝炎。不同年龄阶段对慢性肝炎的分级及分期可能有影响,存在着随年龄增长伴纤维化程度增加的趋势。对慢性丙型肝炎肝纤维化进程自然史的观察发现,长伴纤维化程度增加的趋势。对慢性丙型肝炎肝纤维化进程自然史的观察发现,感染时年龄超过感染时年龄超过40 40 岁及男性,可作为两个
21、独立的因素与纤维化发病率的升高岁及男性,可作为两个独立的因素与纤维化发病率的升高相关。相关。3 3)临床表现:肝纤维化患者可以无症状,且有症状大多也为非特异性,因临)临床表现:肝纤维化患者可以无症状,且有症状大多也为非特异性,因临床表现不典型常易被忽略。近年来采用量级化观察,将症状和体征的轻重程度、床表现不典型常易被忽略。近年来采用量级化观察,将症状和体征的轻重程度、数量多寡进行综合计分,这种临床评估被认为是肝纤维化非创伤性评定的组成数量多寡进行综合计分,这种临床评估被认为是肝纤维化非创伤性评定的组成部分,有助于提供一些有关肝纤维化严重性的线索。肝纤维化的临床表现大致部分,有助于提供一些有关肝
22、纤维化严重性的线索。肝纤维化的临床表现大致有有3 3个范畴个范畴:(1 1)临床慢性肝炎表现:可分为有症状型和无症状型;黄疸型和)临床慢性肝炎表现:可分为有症状型和无症状型;黄疸型和无黄疸型。(无黄疸型。(2 2)门脉高压症)门脉高压症;(3 3)伴同于原发病的其它临床综合征。)伴同于原发病的其它临床综合征。3.组织病理学诊断及其评估组织病理学诊断及其评估3.1 3.1 组织学诊断方法组织学诊断方法3.1.1 3.1.1 常规及广义的组织学检查常规及广义的组织学检查:通常用于肝纤维诊断的金标准是指常规病理学检查。通过对肝活检标本连通常用于肝纤维诊断的金标准是指常规病理学检查。通过对肝活检标本连
23、续切片,常规苏木精续切片,常规苏木精2 2伊红、网状纤维和(或)伊红、网状纤维和(或)Masson Masson 三色染色,判断结构、三色染色,判断结构、炎症和纤维化改变,病变分为轻、中、重三种程度评估。广义的组织学检查还炎症和纤维化改变,病变分为轻、中、重三种程度评估。广义的组织学检查还包括电镜、特殊染色、计算机图像分析、组织化学、免疫组化、原位分子杂交、包括电镜、特殊染色、计算机图像分析、组织化学、免疫组化、原位分子杂交、原位原位PCRPCR、酶学、重金属含量测定等,以进一步满足基础和临床研究以及评估、酶学、重金属含量测定等,以进一步满足基础和临床研究以及评估药物治疗效果的需要。药物治疗效
24、果的需要。3.组织病理学诊断及其评估组织病理学诊断及其评估3.1.2 3.1.2 组织学半定量评估系统组织学半定量评估系统:依据对肝纤维化的分布、纤维化的形式及数量改变参数进行量化评估,目依据对肝纤维化的分布、纤维化的形式及数量改变参数进行量化评估,目前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分期(前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分期(F F)。)。3.1.2.1 3.1.2.1 慢性肝炎的分级分期标准:有多个系统用于评估慢性肝炎的病理改慢性肝炎的分级分期标准:有多个系统用于评估慢性肝炎的病理改变,一般采用的是以变,一般采用的是以ScheuerScheuer等方案为基础进行分级和分期
25、。我国学者也以此等方案为基础进行分级和分期。我国学者也以此为基础修订了慢性肝炎的病理诊断标准。近来提出以病原学为基础的慢性肝炎为基础修订了慢性肝炎的病理诊断标准。近来提出以病原学为基础的慢性肝炎新分类建议,因此废弃慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎及慢性小叶性肝炎等新分类建议,因此废弃慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎及慢性小叶性肝炎等诊断命名,因为它们不是不同的疾病类型,在整个病程中是可以互相转变的。诊断命名,因为它们不是不同的疾病类型,在整个病程中是可以互相转变的。慢性肝炎的诊断需包括病原、分级和分期慢性肝炎的诊断需包括病原、分级和分期3 3 个部分。分级是依据坏死和炎症的个部分。分级是依据坏死和
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